文獻分享 | Cell Metab中國代謝研究概述
在過去的幾十年里，中國社會經濟飛速發展，伴隨著社會的發展，中國人群中出現營養過剩、缺乏體育活動的現象也變得普遍，肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝，和心血管疾病等代謝紊亂疾病的發病率增加，另外人口老齡化的加劇也進一步增加了代謝紊亂疾病的發病率。與此同時，代謝研究也取得了巨大進展。清華大學生命科學學院的李蓬院士團隊對中國代謝領域研究進行了全面梳理，針從實驗室研究到臨床實踐代謝應用進行了概述，相關成果發表于Cell Metabolism，文章標題“A glimpse at the metabolic research in China”。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.09.014。
來自中國的代謝相關出版物綜述
以“代謝”和相關術語作為關鍵詞，在NCBI PubMed數據庫中，對2011-2020年期間第一作者的第一所屬為中國研究單位，關于中國代謝研究的出版物進行調查。如圖1A所示，代謝相關研究出版物的總量穩步增加，增幅達600%以上，比例也顯著增加，由2011年的占比 8%增至2020年的占比 25%。如圖1B所示，“糖代謝”或“脂質代謝”相關出版物的增長超800%。如圖1C所示， “免疫代謝”或“腫瘤代謝”等跨學科研究的出版物也顯著增加。
作者還對發表在國際權威雜志Cell Metabolism（細胞代謝》的出版物做了調查。如圖1D，近十年來《細胞代謝》雜志每年發表文章220篇，其中，第一作者或通訊作者所屬單位為中國的文章數量在過去十年的前半部分穩定增長，在2017-2020年期間顯著增加，從每年5篇增至每年15篇，這項調查揭示了中國關于代謝研究水平實質性的提高，高水平文章增長逐步提升。
圖1 NCBI PubMed數據庫，2011-2020年中國代謝研究人員的出版物數量統計
（A）以“代謝”為關鍵詞，檢索到PubMed中第一作者為中國研究人員發表的出版物總數，以及其占以“代謝”為關鍵詞總出版物數量的百分比。
（B）以 “脂質代謝”和“糖代謝”關鍵詞， 檢索到PubMed中第一作者為中國研究人員發表的出版物總數。
（C）以 “免疫或免疫代謝”和 “癌癥或腫瘤代謝” 關鍵詞，檢索到PubMed中第一作者為中國研究人員發表的出版物總數。
（D）以“代謝”為關鍵詞，檢索到Cell Metabolism期刊上以中國研究人員為第一作者或通訊作者的論文發表情況及數量統計。
如圖2所示，代謝研究涉及分子水平、細胞水平、生理水平和群體水平，作者試圖綜述中國在代謝傳感、亞細胞細胞器網絡、組織串擾和隊列研究等方面的研究進展。但由于版面原因，無法展示全部成果。
圖2 代謝研究四個相互關聯的層次：代謝物、細胞網絡、生物穩態、人群和疾病
代謝物傳感和轉運
葡萄糖作為生物領域能量代謝的中心，它為分解代謝提供能量，是合成代謝中的多功能生物前體。葡萄糖轉運體（GLUTs）是葡萄糖的細胞通道，被廣泛關注，但其多跨膜蛋白的結構仍然是一個未解之謎。Deng（2014）等通過對人類GLUT1結構的研究，闡明了這些重要糖轉運蛋白的組織和功能機制。
葡萄糖一旦進入細胞，通過糖酵解反應進行代謝，通過TCA循環進一步發生氧化，產生ATP和其他中間代謝產物，這些產物可作為代謝信號發揮作用。此前已知AMPK是一種細胞能量傳感器，通過升高AMP/ADP與ATP比值激活。Zhang（2017）等人發現了一種非依賴AMP/ADP的機制，當醛縮酶與糖酵解代謝物果糖-1，6-二磷酸（FBP）解耦時，可逐步激活溶酶體表面的AMPK，葡萄糖通過FBP被“物理”感知，而不是通過攜帶能量才被感知。此外，許多代謝產物也可通過共價修飾控制代謝酶的活性。Zhao（2010）等人首次證明乙酰輔酶a廣泛修飾多種代謝途徑（包括分解代謝和合成代謝）中的酶，是細胞代謝的重要中間產物。
代謝和代謝途徑的研究一般通過生化方法，實時動力學和細胞分隔越來越被研究人員所重視，但體內代謝物的空間和時間監測難度較高，為解決這一難題，中國的代謝研究人員不斷探索新技術，開發高靈敏度和高選擇性的探針，如Zhao（2015）等人發明了NAD（+）/NADH生物傳感器SoNar。跨學科研究成果大大提高了“經典”代謝生物學中代謝物追蹤的能力，從而進一步了解代謝的動態規律。
細胞器和細胞網絡
細胞由雙層膜包圍，雙層膜由磷脂和膽固醇等脂類組成。心血管疾病與膽固醇代謝失調相關，特別是與低密度脂蛋白膽固醇水平過高密切相關。魯道夫•舒恩海默在1933年首次描述，除膽固醇的臨床相關性，膽固醇穩態是生物學中第一個有記錄的負反饋過程。后續研究中，一些有趣的發現填補了膽固醇調控全過程研究的剩余空白，而飼料激活膽固醇合成的機制尚不清楚。HMGCR是位于內質網的膽固醇合成限速酶，Lu（2020）等人發現了一個由去泛素化酶USP20控制HMGCR蛋白水平的調控軸，USP20被磷酸化，被感知營養豐富程度的主要蛋白激酶mTORC1抑制。
儲存脂類如三酰甘油（TAGs），可儲存能量代謝中剩余的能量。脂質穩態的機制可能為了控制和預防代謝紊亂。TAGs與膽固醇不同，由于其高疏水性，儲存在一種稱為脂滴（LDs）的特殊細胞器中。LDs和線粒體、溶酶體等屬于一種具有生長和收縮功能的極端動態的其他細胞器，能與其他細胞器之間產生膜接觸，并作為細胞信號轉導場所響應代謝輸入。因此，細胞器動力學和細胞代謝之間的相互調節，大大提高了我們對細胞生物學和代謝控制的認識。
組織串擾與生物體內穩態
機體水平的代謝穩態是通過中央、外圍和虛擬器官之間的相互串擾進行維持，甚至可能通過跨代的方式來調節。神經元活動控制能量攝入，是能量平衡的一個方面。Hu（2018）等人進行了一項綜合研究，以大群小鼠為研究對象，以考察食物中微量營養素的含量對能量攝入和體重的影響。研究發現，通過喂食，膳食脂肪通過激活大腦中的享樂信號發揮作用，蛋白質和碳水化合物則不具備該功能。除神經元輸入外，外周組織主要通過激素或一些分泌因子共同維持廣泛的代謝協調網絡。Lin（2013）等人做了一項關于肝臟/肌肉釋放的禁食激素FGF21的研究，FGF21提示脂肪組織釋放脂聯素，從而調節肝臟及肌肉中的糖和脂代謝。多項研究表明，由成千上萬種共生細菌組成的腸道微生物群是連接人類遺傳和環境因素的“虛擬”器官。Qin（2012）等人通過開展宏基因組關聯研究（MWAS），發現了2型糖尿病患者腸道微生物群的失衡，此項研究可能有助于該疾病新診斷方法的開發。代謝信號不僅可調節身體不同器官之間的交流，還可傳遞給下一代，Chen（2016）等人發現來源于精子tRNA的小RNAs可將飲食條件相關信息從雄鼠傳遞給后代。
隊列研究與疾病
基于隊列的研究可極大促進人類對代謝疾病的了解，尤其是與基因組學、蛋白組學或代謝組學的尖端技術跨學科聯合研究。中國的科學家們通過這些方法獲得符合中國特定種族特點的特定見解，而以往的研究通常主要關注西方人群。中國代謝分析項目（ChinaMAP），分析了來自國內不同地區10588人的全基因組深度測序數據和代謝表型數據，該研究有望發現綜合代謝性狀和疾病的遺傳基礎。肝細胞癌（HCC）是常見的晚期預后不良癌癥，在中國開展了綜合蛋白質組學和磷酸化蛋白質組學的研究，目的是為了對HCC進行精確的分型。Jiang（2019）等人研究發現一種總生存率最低的HCC亞型，該亞型的特征是膽固醇穩態中斷和固醇o -酰基轉移酶1（SOAT1）高水平表達。研究還發現在小鼠異種移植模型中，抑制SOAT1升高，可顯著降低高SOAT1水平腫瘤的大小，該項研究結果可為個性化HCC治療提供思路。另外，組學研究還被應用于當前流行的冠狀病毒（COVID-19）引起的代謝改變，用于揭示了代謝組包括脂質組方面的深刻變化。
植物代謝
植物代謝研究一直是中國代謝研究的熱點，目的在于保障國家食物來源安全和質量。Tian（2009）等人發現在植物中淀粉生物合成基因的等位基因多樣性（淀粉是葡萄糖的儲存形式），決定著食物的味覺和烹飪質量。而Shang（2014）等人發現植物特異性代謝物的調節，如葫蘆素導致了幾種水果和蔬菜的苦味，該結果可能有助于改善作物生產和代謝工程的研究。
過去幾十年來，隨著科學家數量和資金支持的增加，中國代謝研究穩步發展。中國代謝生物學學會（CSMB），成立于2015年，是由國內外代謝領域科學家聯合成立的組織，成立之初約有20個實驗室，目前，CSMB已經有來自300個實驗室的2000多名注冊會員，過去幾年，CSMB會議每年有超600名參會者，包括國內外代謝領域及生物化學、細胞生物學和醫學等其他領域的研究人員。
挑戰
過去十年，中國代謝研究取得了巨大的進步，但仍然面臨挑戰。首先，中國代謝研究領域的可持續發展將依賴于青年人才的培養，如青年科研人員指導、博士后招聘和高級技術人員留用。其次，國內外科研界研究用品（抗體、細胞系和小鼠品系）的共享至關重要。整合跨界資源，致力于集聚中心或試劑儲存庫的建立，將使中國和世界各地的研究機構受益。
鑒于代謝和代謝疾病的復雜性，努力納入集群/中心”有利于進一步促進當地和世界各地的交流與合作，包括建立轉基因模型動物中心（小鼠、豬、靈長類動物等），以更好地模擬人類的代謝健康和疾病。這些中心可能對代謝表型進行標準化表征，并生成供廣大科學界使用的數據庫。例如實驗動物代謝項目（LAMP）可能產生協同效應，加強中國和全球代謝領域的聯系。盡管我國在代謝基礎研究和轉化研究方面取得了進展，但 “代謝適應度”并沒有得到很大的提高，代謝性疾病是現代化發展的一大困境，與人們營養和生活方式的變化密切相關，此領域相關科學家應擴大公眾教育，提高公眾對飲食和健康的認識。
結論
在過去的十年里，我國在代謝研究方面作出了巨大的努力。隨著基礎設施和技術資源的到位，在中國進行代謝領域的研究是令人興奮的。面對前述挑戰，中國代謝領域的科學家們將努力在分子生物學、細胞生物學、生物體和群體生物學的前沿尋求突破，歡迎并積極參與與世界各國同行的合作，旨在代謝領域創造另一個十年，造福人類。
