文獻分享 | Front酮體在心血管疾病中的作用
盡管心血管疾病（CVD）在治療方面取得了長足進展，但它仍然是全球范圍內死亡的主要原因。先前的研究表明，心血管疾病與心臟能量代謝紊亂密切相關，靶向代謝的防治策略成為可用于開發心血管疾病的。β-羥基丁酸（β-HB）是體內濃度最高的酮體之一，曾被認為是一種有害、有毒的代謝產物，可導致糖尿病酮癥酸中毒。然而，越來越多的實驗和臨床研究證據表明，β-HB這種小分子代謝物在心血管疾病中發揮多種功能。它不僅僅是一種“超級燃料”，也是一種發揮信號作用的代謝物。盡管β-HB在心血管疾病中的保護作用存在爭議，許多研究人員仍然認為β-HB對心血管疾病的治療潛力巨大。近期，邵巍、林東海和黃彩華等在Frontiers in Molecular Biosciences 發表了題為“β-hydroxybutyrate in Cardiovascular Diseases: a Minor Metabolite of Great Expectations”的論文，綜述了β-HB在心血管疾病中作用的研究進展，旨在為開發基于代謝調節的心血管病防治策略提供理論依據。
MEM邀請第一作者邵巍副研究員對該文進行簡要的解讀。
Part 1 β-羥基丁酸的生物合成與利用
β-HB是一種含有兩個對映體（R/D，S/L）的手性分子，是哺乳動物最豐富的酮體，對維持機體酮體水平的動態范圍有重要貢獻。β-HB的合成主要發生在肝臟線粒體基質和一系列酶中（圖1A）。BDH1是一種核心酶，對β-HB合成的最后一步進行催化，可以引入手性特異性。由于BDH誘導的手性特異性，只有R-3-β-HB由正常代謝產生，并且容易分解為乙酰輔酶A和ATP。禁食、運動、熱量限制、生酮飲食和其他導致內源性產生β-HB的方法可以產生R-3-β-HB，而不是S-3-β-HB。
HMG-CoA合成酶（HMGCS2；EC 2.3.3.10）是β-HB合成的關鍵性代謝酶。研究表明HMGCS2僅僅在肝細胞和結腸上皮細胞中顯著表達和具有較高活性。然而，精確控制生酮率的分子機制仍有待詳細研究。
雖然β-HB的合成主要發生在肝臟，但其利用主要發生在肝外組織。這是因為肝細胞具有合成β-HB的強大酶系統，但缺乏利用β-HB32的酶系統。盡管如此，肝外組織，如大腦、心肌、骨骼肌等，都有豐富而高效的酮體分解酶，可以分解酮體，再生乙酰輔酶A。此后，乙酰輔酶A被氧化以提供能量。此外，作為一種極性分子，β-HB易溶于水和血液。在血液中，β-HB可以運輸到肝外組織，在那里它們主要經歷末端氧化以促進TCA循環。
以往的研究表明，單羧酸轉運蛋白（MCT）可以將β-HB轉運出線粒體膜和肝細胞質膜。然而，與β-HB的合成和利用相比，對β-HB的轉運知之甚少。單羧酸轉運蛋白SLC16A6已被確定為從肝臟輸出β-血紅蛋白的必要轉運蛋白。其他轉運體是否促進β-HB攝取到靶組織或其細胞內運動需要進一步研究。β-HB也可以通過單羧酸轉運蛋白1（MCT1）和MCT2轉運到心肌細胞，然后進入線粒體。
Part 2 β-羥基丁酸在心臟能量代謝中的作用及其對心血管疾病的影響
心臟是高能耗器官，必須高速生成ATP，以維持收縮功能、基礎代謝過程和離子穩態。有研究表明代謝靈活性是心臟能量代謝一個重要特征。在成人心臟中，ATP的生成來自各種循環底物，包括脂肪酸、葡萄糖、氨基酸、酮體和乳酸（圖1B）。脂肪酸有助于心臟初級ATP的生成（>60%）。有趣的是，與脂肪酸相比，葡萄糖的消耗更少。乳酸僅占正常含氧心臟ATP生成量的5%左右。盡管可用性較低，但酮體（主要是指β-HB）和氨基酸也有助于心臟ATP的生成。
研究表明，心血管疾病的進展與心肌細胞代謝靈活性的喪失有關。能量缺乏在心肌細胞中很常見，這種代謝改變取決于疾病病理生理進展階段。即使在早期階段，結構性心臟病也會發生能量底物利用從脂肪酸轉換為葡萄糖的情況。此外，能量底物利用的改變在心力衰竭（HF）的進展中也起著關鍵作用。有趣的是，在脂肪酸氧化減少的情況下，衰竭的心臟似乎對代謝進行了重新編程，以增加對酮體作為燃料來源的依賴。在病理重塑心臟（如高血壓或心肌梗死）和糖尿病心臟中，酮代謝過程中消耗的用于ATP生成的O2比FAO17更有效。與FAO相比，酮體氧化的能量效率更高，每投入一個氧分子（磷氧比）將產生更多的ATP用以供能。此外，研究報道心律失常性心肌病患者的血漿中β-HB增加，同時心臟對酮體的利用率增加。在動物模型中，研究表明：在衰竭的小鼠心臟中，脂肪酸利用率下調，酮體利用率上調。因此，推測CVDs中心臟酮體代謝的增強是不良環境中心肌細胞ATP生成的有效替代途徑。
Part 3 β-羥基丁酸在心血管疾病中的信號轉導作用
除了代謝作用外，β-HB也是一種信號代謝物，通過靶向不同的生物分子來調節細胞信號。在心血管疾病發生發展中，β-HB發揮重要的信號轉導作用（圖2），包括：與細胞表面受體結合；抑制組蛋白脫乙酰酶（HADC）；作為蛋白質翻譯后修飾的底物。眾所周知，β-HB是G蛋白偶聯受體（GPRs）的內源性配體。β-HB可特異性結合HCAR2并激活HCAR2以抑制脂肪細胞的脂解，這可能是調節酮體代謝的脂肪酸前體可用性的反饋機制。此外，β-HB在心血管疾病中的信號作用還涉及抗氧化應激和表觀遺傳調節。活性氧對心肌鈣治療具有負面的影響，通過促進肥大信號轉導和凋亡誘導心律失常和心臟重塑。代謝介導的表觀遺傳調控是細胞信號的適應機制，也是表觀遺傳學的研究熱點之一。β-HB可顯著地增加組蛋白尾部的賴氨酸β-羥基丁基化，這是一種與空腹反應和肌肉分解代謝狀態相關的表觀遺傳學特征。然而，β-HB參與的表觀遺傳途徑的調控機制尚不清楚，是否有臨床功能也需進一步深入研究。
Part 4 總結與展望
綜上所述，深入研究心血管疾病中β-HB的作用及其機制，對于指導臨床治療具有重要意義。雖然目前的研究顯示β-HB的優點遠遠大于缺點，初步的干預和觀察性研究表明β-HB對心臟代謝有潛在益處，但相反的觀點仍然存在。如一項早期研究報告稱：在心肌細胞中，β-HB可同時抑制葡萄糖代謝和FAO代謝，從而損害心肌能量供應。此外，β-HB升高并不總是與CVDs臨床預后正相關。有研究發現：與正常對照組相比，來自心房顫動患者的心房樣本顯示出酮體水平升高。循環中β-HB水平升高對心臟代謝的影響尚不完全清楚，需要進行更多的研究。此外，目前仍不清楚是什么調控機制使β-HB成為心血管疾病中的一把雙刃劍。β-HB治療CVDs的最佳時機和應用策略需要進一步探索。
以上圖文來源于MEM醫學與運動代謝研究園地，原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/pkmxLkroRks96dBOwVQx4Q
