文獻分享丨Nat Rev Cancer腫瘤代謝：展望未來
腫瘤代謝是近年來腫瘤生物學研究的熱點之一，腫瘤細胞中受調控的代謝改變包括有氧糖酵解（Warburg效應）、葡萄糖攝取量增加、谷氨酰胺代謝異常活躍、利用非主要供能物質供能等，這些改變滿足了腫瘤細胞快速增殖時旺盛的能量和物質需求，幫助細胞適應缺氧的腫瘤微環境，進而為腫瘤的增殖、侵襲、遷移等生物活動提供能量和物質支持。
腫瘤發生和發展需要腫瘤細胞的代謝重編程。美國西北大學Navdeep Chandel團隊全面概況了腫瘤代謝領域的最新研究進展，并梳理了本領域中尚未解決的關鍵問題，綜述文章“Cancer metabolism: looking forward”于2021年7月發表在Nature reviews cancer上。
歷史梳理
1921年德國科學家Otto Warburg觀察到一種奇怪的現象：腫瘤細胞的糖酵解異常活躍，即使在氧氣充足的條件下，腫瘤細胞也傾向于將葡萄糖“發酵”成乳酸。他個人也因為發現細胞呼吸氧化轉移酶而獲得了1931年的諾獎。Warburg最初猜測腫瘤細胞的線粒體存在發育缺陷，從而導致有氧呼吸功能受損，故而依賴于糖酵解代謝。但是，隨后的研究表明，大多數腫瘤細胞中線粒體功能并未受損，表明腫瘤細胞的有氧糖酵解存在其他解釋。20世紀90年代，人們認識到參與糖酵解的乳酸脫氫酶A（LDHA）是癌基因MYC的轉錄靶點，這為Warburg效應提供了分子基礎。此外，同期還發現了AKT、mTOR和HIF的失調，這些也是腫瘤生存和生長所必需的。這些途徑分別通過葡萄糖轉運蛋白和糖酵解酶的轉錄上調和磷酸化來增加糖酵解。
在本世紀初，大部分的研究工作都集中在Warburg效應的機制研究，為什么它有利于腫瘤的生長？一種解釋是通過增加糖酵解，糖酵解的中間產物可以進入合成代謝通路去支持核苷酸、脂類、氨基酸的合成從而使細胞增殖。另一種新的解釋是TCA循環理論，一個關鍵的證據是通過腫瘤細胞中的電子傳遞鏈（ETC）基因工程來發現的，保持ETC相關的TCA循環功能完好，但通過氧化磷酸化破壞了ETC相關的ATP生成，腫瘤仍然在活體內生長，這表明來自糖酵解的ATP可以支持原發性腫瘤生長。此外，丙酮酸羧化酶（PC）使丙酮酸生成TCA循環代謝產物草酰乙酸，也被證明是原發性和轉移性腫瘤生長所必需的物質。草酰乙酸產生的天冬氨酸及其衍生物天冬酰胺都可以抑制腫瘤生長。此外，氧化代謝產生的活性氧（ROS）可以導致腫瘤發生，但需要嚴格調節，不致引起細胞死亡。這篇文章并不是為了提供關于腫瘤代謝重要領域的所有研究的詳細信息，而是提供了一個視角，描繪了共性主題和關鍵問題。
合成代謝與腫瘤生長
產生兩個子細胞需要細胞增殖過程中的大分子（例如核苷酸和脂質）。腫瘤細胞可從血液循環中獲得其它細胞合成的大分子。兩個關鍵問題是：1）腫瘤生長過程的限速大分子是哪些？2）維持腫瘤生長要調用哪些胞內途徑？這些過程可能取決于從腫瘤微環境（TME）中。在特定條件下，脂質可能從微環境中獲得，而在其他情況下，癌細胞可能需要從頭合成脂質（圖1）。
圖1支持腫瘤產生的的代謝物和信號通路
信號通路
腫瘤細胞如何選擇信號通路和轉錄網絡（例如PI3K-AKT-mTORC1和MYC）通過增加代謝通量來維持細胞增殖？mTORC1通路已成為營養供給的中心節點，通過加強細胞中的蛋白質合成、脂質合成和核苷酸合成等途徑來滿足細胞增殖的物質基礎。
作為信號分子的代謝物
在一些腫瘤中由于發生琥珀酸脫氫酶（SDH）、延胡索酸水合酶（FH）、異檸檬酸脫氫酶1或2（IDH1/IDH2）基因突變，對應的下游代謝物琥珀酸、延胡索酸和2-羥基戊二酸（2HG）的水平大幅增加，從而導致不同腫瘤的發生，這些代謝物甚至被稱為“腫瘤代謝物”（圖2）。例如，SDH突變常見于遺傳性副神經節瘤、嗜鉻細胞瘤和胃腸道間質瘤，而FH突變可導致遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌，IDH1/IDH2突變可導致膽管癌、軟骨肉瘤、膠質瘤和急性髓系白血病。要注意的是，SDH和/或FH突變的腫瘤細胞中仍然能夠生成TCA循環代謝物，供腫瘤細胞生長所需。琥珀酰輔酶A用于血紅素合成，草酰乙酸用于核苷酸合成。因此，必須進行代謝重編程以適應這些突變，來確保合成腫瘤細胞增殖所需的大分子（血紅素和核苷酸）。
圖2癌癥代謝的信號和非典型機制
活性氧與腫瘤進展
腫瘤細胞產生的主要活性氧（ROS）是超氧化物（O2-）、過氧化氫（H2O2）、羥基自由基（-OH）和脂質過氧化氫（LOOH）。H2O2主要是一種信號分子，可以通過氧化還原信號促進癌細胞增殖、存活和侵襲，也可通過過氧化物酶分解為水。但其他形式的活性氧，如LOOH、-OH和O2-可導致蛋白質、脂質、線粒體和核DNA被氧化從而產生毒性甚至鐵死亡（圖3）。在穩定狀態下，任何類型ROS的水平取決于ROS產生速率與ROS清除速率。腫瘤細胞中ROS的生成率比正常細胞高得多，而胰腺癌研究表明限制ROS水平是腫瘤細胞發生的必要條件，而維持ROS水平則會促進腫瘤的轉移。這些結論看似矛盾。
圖3腫瘤細胞中的ROS
營養有效性
在腫瘤發展過程中，實體腫瘤內營養物質的可及性經常受到其鄰近脈管系統和組織結構的影響。與正常血管不同，腫瘤脈管的不規則分支，會導致輸送的營養參差不齊，并導致TME內的營養差異性。自噬是當營養缺乏或生長因子不足時，細胞存活和增殖的關鍵途徑之一（圖4）。
TME代謝
除了營養供應和酸性條件的改變外，體內TME的一個特點是其由不同類型的細胞組成，有助于調控腫瘤進展。一個簡單的模型是：內皮細胞和基質細胞支持腫瘤生長，而細胞毒性T細胞（CTLs）則抑制腫瘤進展。主要碳代謝通路如單碳代謝、糖酵解和TCA循環不僅是癌細胞增殖的必要條件，而且對內皮細胞、基質細胞、CTLs、調節性T細胞和髓系細胞的功能也至關重要。因此，腫瘤細胞必須與TME中的其他各種細胞爭奪營養。例如，由于其轉運體（SLC43A2）水平的增加，腫瘤細胞對蛋氨酸的消耗量增加，從而限制了CTL中的蛋氨酸循環，導致組蛋白被甲基化修飾從而導致CTL功能受損。通常認為氧和葡萄糖會限制體內腫瘤的生長。然而，在低至0.5%的氧氣水平下線粒體有氧呼吸依舊工作，在低至0.5 mM的葡萄糖濃度下腫瘤細胞依舊可以增殖。TME中的低氧和低葡萄糖水平可能不會限制代謝本身，而是影響基因表達的變化（例如HIF的激活），從而改變代謝適應所必需的信號通路。然而，某些氨基酸可能限制TME內的代謝，包括精氨酸、色氨酸、丙氨酸、絲氨酸和甘氨酸，這些氨基酸不僅是腫瘤細胞增殖所必需的，也是CTL功能所必需的。
除了營養競爭外，TME中不同類型細胞之間也存在代謝串擾，使得腫瘤細胞可以在不利條件下生長。例如，在胰腺腫瘤中，基質相關胰腺星狀細胞和腫瘤相關成纖維細胞可分別提供丙氨酸和谷氨酰胺等碳源，以支持腫瘤細胞中的TCA循環代謝。此外，上皮性卵巢癌細胞周圍的脂肪細胞為腫瘤發展提供脂肪酸。相反，癌細胞通過各種機制逃避CTL介導的殺傷，包括釋放代謝產物如犬尿氨酸和乳酸，這些代謝產物可增強調節性T細胞和髓系細胞依賴性免疫抑制功能。最后，慢性抗原刺激和免疫抑制受體，如PD1，也會導致TME中T細胞的代謝損傷。目前，我們還不能完全理解TME內不同細胞之間代謝串擾。目前研究體內腫瘤代謝的一個限制是無法確定檢測到的代謝是來自癌細胞還是TME內的其他細胞？因此，呼喚新檢測技術來評估這種代謝異質性。
圖4 TME內細胞的代謝串擾
轉移的代謝調控
在過去的幾年里，腫瘤代謝研究的一個新興領域是轉移研究，這是癌癥患者死亡的一個主要因素。轉移是一個將原發腫瘤細胞擴散到繼發部位的低效過程，代謝限制現在被認為是腫瘤細胞轉移潛能的障礙。代謝變化與轉移過程中的每一個連續的多步驟過程相關聯：基底膜的侵襲和細胞遷移到周圍的血管或淋巴系統（即體內浸潤）；在循環中生存；血管外滲和繼發性腫瘤部位的定植。
圖5腫瘤轉移的多步驟代謝調節
靶向代謝治療
最開始，代謝酶是腫瘤癥治療中有吸引力的治療靶點，但由于多種原因，針對代謝物的新藥很少。核苷類似物是第一批用于癌癥治療的藥物，然而進一步研究發現，它們不僅影響腫瘤細胞，也影響正常的增殖細胞。同樣，由于對正常組織的毒性，靶向其他代謝物或代謝酶的治療也受到了限制。
后面，通過控制飲食中的絲氨酸或蛋氨酸以及生酮來調節腫瘤進展的研究又浮現出來。例如，在胰腺癌、子宮內膜癌、膀胱癌和乳腺癌以及急性髓系白血病的小鼠模型中，胰島素可有效激活PI3K信號通路，生酮飲食或SGLT2抑制劑可提高PI3K抑制劑的療效，這兩種抑制劑都可降低胰島素水平。此外，肥胖與某些癌癥的發病率之間存在聯系。在小鼠模型中，給予高脂飲食會增加原發性腫瘤的生長和轉移。富含MUFA的飲食可能沒有益處，因為它們可能能夠防止鐵死亡，從而潛在地增加腫瘤生長和轉移風險。
二甲雙胍通過抑制線粒體復合物I和調節腫瘤免疫被用于腫瘤預防和治療。二甲雙胍治療后可降低細胞內天冬酰胺水平，并且通過添加天冬酰胺酶，可減少胞外天冬酰胺水平，從而加強藥物在小鼠腫瘤模型中的療效。有趣的是，一項研究表明乳腺癌細胞內天冬酰胺的可用性決定了腫瘤的轉移潛力。我們推測，有機陽離子轉運蛋白（OCTs）高表達可能是二甲雙胍和天冬酰胺酶對腫瘤治療有效的前提。總的來說，這些研究表明，靶向代謝治療需要“個性化醫療”方法來定義正確的腫瘤細胞和機體代謝目標，并結合遺傳機制和護理標準治療（圖6）。
圖6針對腫瘤代謝的個性化醫療方法
總結
腫瘤代謝已經從Warburg效應的簡單模型發展到目前對腫瘤代謝的巨大復雜性的研究，未來還有若干關鍵問題需要解決。現在已經認識到TME施加的代謝限制和TME內不同的細胞組成如何影響腫瘤進展。應用相關技術能使人們能夠發現新的代謝蛋白，發現腫瘤細胞在腫瘤起始、進展和轉移過程中所使用的新途徑。代謝水平變化是如何增加患癌風險的，這依舊是一個尚未完全清晰的領域，在未來幾年可能會蓬勃發展。一些源自腫瘤代謝研究的技術和想法，已經對新興領域的免疫代謝、干細胞代謝和有機體代謝產生了影響。在接下來的十年里，小分子代謝物，這一曾淪為現代分子生物學和遺傳學背景板的冷門選手，將繼續在生理學和病理學的機制研究中發揮積極作用。畢竟，在過去的幾十年里，那些對人類健康和疾病產生巨大影響的藥物，包括他汀類藥物、二甲雙胍和最近的SGLT2抑制劑，都是針對小分子代謝物的。
