文獻(xiàn)分享丨Nat Rev Cancer腫瘤代謝：展望未來

腫瘤代謝是近年來腫瘤生物學(xué)研究的熱點(diǎn)之一，腫瘤細(xì)胞中受調(diào)控的代謝改變包括有氧糖酵解（Warburg效應(yīng)）、葡萄糖攝取量增加、谷氨酰胺代謝異常活躍、利用非主要供能物質(zhì)供能等，這些改變滿足了腫瘤細(xì)胞快速增殖時旺盛的能量和物質(zhì)需求，幫助細(xì)胞適應(yīng)缺氧的腫瘤微環(huán)境，進(jìn)而為腫瘤的增殖、侵襲、遷移等生物活動提供能量和物質(zhì)支持。

腫瘤發(fā)生和發(fā)展需要腫瘤細(xì)胞的代謝重編程。美國西北大學(xué)Navdeep Chandel團(tuán)隊(duì)全面概況了腫瘤代謝領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，并梳理了本領(lǐng)域中尚未解決的關(guān)鍵問題，綜述文章“Cancer metabolism: looking forward”于2021年7月發(fā)表在Nature reviews cancer上。

歷史梳理

1921年德國科學(xué)家Otto Warburg觀察到一種奇怪的現(xiàn)象：腫瘤細(xì)胞的糖酵解異常活躍，即使在氧氣充足的條件下，腫瘤細(xì)胞也傾向于將葡萄糖“發(fā)酵”成乳酸。他個人也因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)細(xì)胞呼吸氧化轉(zhuǎn)移酶而獲得了1931年的諾獎。Warburg最初猜測腫瘤細(xì)胞的線粒體存在發(fā)育缺陷，從而導(dǎo)致有氧呼吸功能受損，故而依賴于糖酵解代謝。但是，隨后的研究表明，大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中線粒體功能并未受損，表明腫瘤細(xì)胞的有氧糖酵解存在其他解釋。20世紀(jì)90年代，人們認(rèn)識到參與糖酵解的乳酸脫氫酶A（LDHA）是癌基因MYC的轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)，這為Warburg效應(yīng)提供了分子基礎(chǔ)。此外，同期還發(fā)現(xiàn)了AKT、mTOR和HIF的失調(diào)，這些也是腫瘤生存和生長所必需的。這些途徑分別通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和糖酵解酶的轉(zhuǎn)錄上調(diào)和磷酸化來增加糖酵解。

在本世紀(jì)初，大部分的研究工作都集中在Warburg效應(yīng)的機(jī)制研究，為什么它有利于腫瘤的生長？一種解釋是通過增加糖酵解，糖酵解的中間產(chǎn)物可以進(jìn)入合成代謝通路去支持核苷酸、脂類、氨基酸的合成從而使細(xì)胞增殖。另一種新的解釋是TCA循環(huán)理論，一個關(guān)鍵的證據(jù)是通過腫瘤細(xì)胞中的電子傳遞鏈（ETC）基因工程來發(fā)現(xiàn)的，保持ETC相關(guān)的TCA循環(huán)功能完好，但通過氧化磷酸化破壞了ETC相關(guān)的ATP生成，腫瘤仍然在活體內(nèi)生長，這表明來自糖酵解的ATP可以支持原發(fā)性腫瘤生長。此外，丙酮酸羧化酶（PC）使丙酮酸生成TCA循環(huán)代謝產(chǎn)物草酰乙酸，也被證明是原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤生長所必需的物質(zhì)。草酰乙酸產(chǎn)生的天冬氨酸及其衍生物天冬酰胺都可以抑制腫瘤生長。此外，氧化代謝產(chǎn)生的活性氧（ROS）可以導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，但需要嚴(yán)格調(diào)節(jié)，不致引起細(xì)胞死亡。這篇文章并不是為了提供關(guān)于腫瘤代謝重要領(lǐng)域的所有研究的詳細(xì)信息，而是提供了一個視角，描繪了共性主題和關(guān)鍵問題。

合成代謝與腫瘤生長

產(chǎn)生兩個子細(xì)胞需要細(xì)胞增殖過程中的大分子（例如核苷酸和脂質(zhì)）。腫瘤細(xì)胞可從血液循環(huán)中獲得其它細(xì)胞合成的大分子。兩個關(guān)鍵問題是：1）腫瘤生長過程的限速大分子是哪些？2）維持腫瘤生長要調(diào)用哪些胞內(nèi)途徑？這些過程可能取決于從腫瘤微環(huán)境（TME）中。在特定條件下，脂質(zhì)可能從微環(huán)境中獲得，而在其他情況下，癌細(xì)胞可能需要從頭合成脂質(zhì)（圖1）。

圖1支持腫瘤產(chǎn)生的的代謝物和信號通路

信號通路

腫瘤細(xì)胞如何選擇信號通路和轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)（例如PI3K-AKT-mTORC1和MYC）通過增加代謝通量來維持細(xì)胞增殖？mTORC1通路已成為營養(yǎng)供給的中心節(jié)點(diǎn)，通過加強(qiáng)細(xì)胞中的蛋白質(zhì)合成、脂質(zhì)合成和核苷酸合成等途徑來滿足細(xì)胞增殖的物質(zhì)基礎(chǔ)。

作為信號分子的代謝物

在一些腫瘤中由于發(fā)生琥珀酸脫氫酶（SDH）、延胡索酸水合酶（FH）、異檸檬酸脫氫酶1或2（IDH1/IDH2）基因突變，對應(yīng)的下游代謝物琥珀酸、延胡索酸和2-羥基戊二酸（2HG）的水平大幅增加，從而導(dǎo)致不同腫瘤的發(fā)生，這些代謝物甚至被稱為“腫瘤代謝物”（圖2）。例如，SDH突變常見于遺傳性副神經(jīng)節(jié)瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤和胃腸道間質(zhì)瘤，而FH突變可導(dǎo)致遺傳性平滑肌瘤病和腎細(xì)胞癌，IDH1/IDH2突變可導(dǎo)致膽管癌、軟骨肉瘤、膠質(zhì)瘤和急性髓系白血病。要注意的是，SDH和/或FH突變的腫瘤細(xì)胞中仍然能夠生成TCA循環(huán)代謝物，供腫瘤細(xì)胞生長所需。琥珀酰輔酶A用于血紅素合成，草酰乙酸用于核苷酸合成。因此，必須進(jìn)行代謝重編程以適應(yīng)這些突變，來確保合成腫瘤細(xì)胞增殖所需的大分子（血紅素和核苷酸）。

圖2癌癥代謝的信號和非典型機(jī)制

活性氧與腫瘤進(jìn)展

腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的主要活性氧（ROS）是超氧化物（O2-）、過氧化氫（H2O2）、羥基自由基（-OH）和脂質(zhì)過氧化氫（LOOH）。H2O2主要是一種信號分子，可以通過氧化還原信號促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、存活和侵襲，也可通過過氧化物酶分解為水。但其他形式的活性氧，如LOOH、-OH和O2-可導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、線粒體和核DNA被氧化從而產(chǎn)生毒性甚至鐵死亡（圖3）。在穩(wěn)定狀態(tài)下，任何類型ROS的水平取決于ROS產(chǎn)生速率與ROS清除速率。腫瘤細(xì)胞中ROS的生成率比正常細(xì)胞高得多，而胰腺癌研究表明限制ROS水平是腫瘤細(xì)胞發(fā)生的必要條件，而維持ROS水平則會促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。這些結(jié)論看似矛盾。

圖3腫瘤細(xì)胞中的ROS

營養(yǎng)有效性

在腫瘤發(fā)展過程中，實(shí)體腫瘤內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的可及性經(jīng)常受到其鄰近脈管系統(tǒng)和組織結(jié)構(gòu)的影響。與正常血管不同，腫瘤脈管的不規(guī)則分支，會導(dǎo)致輸送的營養(yǎng)參差不齊，并導(dǎo)致TME內(nèi)的營養(yǎng)差異性。自噬是當(dāng)營養(yǎng)缺乏或生長因子不足時，細(xì)胞存活和增殖的關(guān)鍵途徑之一（圖4）。

TME代謝

除了營養(yǎng)供應(yīng)和酸性條件的改變外，體內(nèi)TME的一個特點(diǎn)是其由不同類型的細(xì)胞組成，有助于調(diào)控腫瘤進(jìn)展。一個簡單的模型是：內(nèi)皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞支持腫瘤生長，而細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTLs）則抑制腫瘤進(jìn)展。主要碳代謝通路如單碳代謝、糖酵解和TCA循環(huán)不僅是癌細(xì)胞增殖的必要條件，而且對內(nèi)皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、CTLs、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和髓系細(xì)胞的功能也至關(guān)重要。因此，腫瘤細(xì)胞必須與TME中的其他各種細(xì)胞爭奪營養(yǎng)。例如，由于其轉(zhuǎn)運(yùn)體（SLC43A2）水平的增加，腫瘤細(xì)胞對蛋氨酸的消耗量增加，從而限制了CTL中的蛋氨酸循環(huán)，導(dǎo)致組蛋白被甲基化修飾從而導(dǎo)致CTL功能受損。通常認(rèn)為氧和葡萄糖會限制體內(nèi)腫瘤的生長。然而，在低至0.5%的氧氣水平下線粒體有氧呼吸依舊工作，在低至0.5 mM的葡萄糖濃度下腫瘤細(xì)胞依舊可以增殖。TME中的低氧和低葡萄糖水平可能不會限制代謝本身，而是影響基因表達(dá)的變化（例如HIF的激活），從而改變代謝適應(yīng)所必需的信號通路。然而，某些氨基酸可能限制TME內(nèi)的代謝，包括精氨酸、色氨酸、丙氨酸、絲氨酸和甘氨酸，這些氨基酸不僅是腫瘤細(xì)胞增殖所必需的，也是CTL功能所必需的。

除了營養(yǎng)競爭外，TME中不同類型細(xì)胞之間也存在代謝串?dāng)_，使得腫瘤細(xì)胞可以在不利條件下生長。例如，在胰腺腫瘤中，基質(zhì)相關(guān)胰腺星狀細(xì)胞和腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞可分別提供丙氨酸和谷氨酰胺等碳源，以支持腫瘤細(xì)胞中的TCA循環(huán)代謝。此外，上皮性卵巢癌細(xì)胞周圍的脂肪細(xì)胞為腫瘤發(fā)展提供脂肪酸。相反，癌細(xì)胞通過各種機(jī)制逃避CTL介導(dǎo)的殺傷，包括釋放代謝產(chǎn)物如犬尿氨酸和乳酸，這些代謝產(chǎn)物可增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和髓系細(xì)胞依賴性免疫抑制功能。最后，慢性抗原刺激和免疫抑制受體，如PD1，也會導(dǎo)致TME中T細(xì)胞的代謝損傷。目前，我們還不能完全理解TME內(nèi)不同細(xì)胞之間代謝串?dāng)_。目前研究體內(nèi)腫瘤代謝的一個限制是無法確定檢測到的代謝是來自癌細(xì)胞還是TME內(nèi)的其他細(xì)胞？因此，呼喚新檢測技術(shù)來評估這種代謝異質(zhì)性。

圖4 TME內(nèi)細(xì)胞的代謝串?dāng)_

轉(zhuǎn)移的代謝調(diào)控

在過去的幾年里，腫瘤代謝研究的一個新興領(lǐng)域是轉(zhuǎn)移研究，這是癌癥患者死亡的一個主要因素。轉(zhuǎn)移是一個將原發(fā)腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散到繼發(fā)部位的低效過程，代謝限制現(xiàn)在被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移潛能的障礙。代謝變化與轉(zhuǎn)移過程中的每一個連續(xù)的多步驟過程相關(guān)聯(lián)：基底膜的侵襲和細(xì)胞遷移到周圍的血管或淋巴系統(tǒng)（即體內(nèi)浸潤）；在循環(huán)中生存；血管外滲和繼發(fā)性腫瘤部位的定植。

圖5腫瘤轉(zhuǎn)移的多步驟代謝調(diào)節(jié)

靶向代謝治療

最開始，代謝酶是腫瘤癥治療中有吸引力的治療靶點(diǎn)，但由于多種原因，針對代謝物的新藥很少。核苷類似物是第一批用于癌癥治療的藥物，然而進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，它們不僅影響腫瘤細(xì)胞，也影響正常的增殖細(xì)胞。同樣，由于對正常組織的毒性，靶向其他代謝物或代謝酶的治療也受到了限制。

后面，通過控制飲食中的絲氨酸或蛋氨酸以及生酮來調(diào)節(jié)腫瘤進(jìn)展的研究又浮現(xiàn)出來。例如，在胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌和乳腺癌以及急性髓系白血病的小鼠模型中，胰島素可有效激活PI3K信號通路，生酮飲食或SGLT2抑制劑可提高PI3K抑制劑的療效，這兩種抑制劑都可降低胰島素水平。此外，肥胖與某些癌癥的發(fā)病率之間存在聯(lián)系。在小鼠模型中，給予高脂飲食會增加原發(fā)性腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。富含MUFA的飲食可能沒有益處，因?yàn)樗鼈兛赡苣軌蚍乐硅F死亡，從而潛在地增加腫瘤生長和轉(zhuǎn)移風(fēng)險。

二甲雙胍通過抑制線粒體復(fù)合物I和調(diào)節(jié)腫瘤免疫被用于腫瘤預(yù)防和治療。二甲雙胍治療后可降低細(xì)胞內(nèi)天冬酰胺水平，并且通過添加天冬酰胺酶，可減少胞外天冬酰胺水平，從而加強(qiáng)藥物在小鼠腫瘤模型中的療效。有趣的是，一項(xiàng)研究表明乳腺癌細(xì)胞內(nèi)天冬酰胺的可用性決定了腫瘤的轉(zhuǎn)移潛力。我們推測，有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OCTs）高表達(dá)可能是二甲雙胍和天冬酰胺酶對腫瘤治療有效的前提。總的來說，這些研究表明，靶向代謝治療需要“個性化醫(yī)療”方法來定義正確的腫瘤細(xì)胞和機(jī)體代謝目標(biāo)，并結(jié)合遺傳機(jī)制和護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)治療（圖6）。

圖6針對腫瘤代謝的個性化醫(yī)療方法

總結(jié)

腫瘤代謝已經(jīng)從Warburg效應(yīng)的簡單模型發(fā)展到目前對腫瘤代謝的巨大復(fù)雜性的研究，未來還有若干關(guān)鍵問題需要解決。現(xiàn)在已經(jīng)認(rèn)識到TME施加的代謝限制和TME內(nèi)不同的細(xì)胞組成如何影響腫瘤進(jìn)展。應(yīng)用相關(guān)技術(shù)能使人們能夠發(fā)現(xiàn)新的代謝蛋白，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞在腫瘤起始、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移過程中所使用的新途徑。代謝水平變化是如何增加患癌風(fēng)險的，這依舊是一個尚未完全清晰的領(lǐng)域，在未來幾年可能會蓬勃發(fā)展。一些源自腫瘤代謝研究的技術(shù)和想法，已經(jīng)對新興領(lǐng)域的免疫代謝、干細(xì)胞代謝和有機(jī)體代謝產(chǎn)生了影響。在接下來的十年里，小分子代謝物，這一曾淪為現(xiàn)代分子生物學(xué)和遺傳學(xué)背景板的冷門選手，將繼續(xù)在生理學(xué)和病理學(xué)的機(jī)制研究中發(fā)揮積極作用。畢竟，在過去的幾十年里，那些對人類健康和疾病產(chǎn)生巨大影響的藥物，包括他汀類藥物、二甲雙胍和最近的SGLT2抑制劑，都是針對小分子代謝物的。