重磅綜述丨Trends Pharmacol Sci腸道菌群代謝產物
人體腸道菌群豐富多樣，與宿主的生理、免疫和多種疾病相關。題為“Deciphering the Chemical Lexicon of Host–Gut Microbiota Interactions ”的研究論文，綜述了近年來的研究結果，關注腸道菌群代謝物及其調節宿主健康和疾病中的作用，這些代謝物介導腸道微生物群和宿主的相互作用，可能為相關疾病的診斷和治療提供指導作用。原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.tips.2019.04.006
腸道微生物代謝產物介導宿主-菌群相互作用
腸道微生物的組成與宿主健康狀況相關，它們參與調節宿主生理的許多方面，大量證據表明，腸道微生物群對我們腸道免疫系統的正常發育和調節至關重要。微生物代謝產物可以激活或抑制內源性信號通路，也可為宿主細胞提供營養來源，調節腸道微環境，宿主-微生物的相互作用與人類健康和多種疾病有關。
短鏈脂肪酸（SCFAs）對寄主健康的影響
短鏈脂肪酸由膳食纖維經過細菌發酵產生，包括乙酸、丙酸、丁酸和戊酸等，是腸腔內最豐富的微生物代謝物之一。短鏈脂肪酸通過以下幾種機制促進宿主與微生物的交流：
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作為內源性代謝物生成的碳來源；
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作為激活宿主G-蛋白偶聯受體（GPCRs）的信號分子；
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抑制組蛋白去乙酰化酶（HDACs），影響宿主基因的表達。
共生微生物的耐受性依賴于促炎和抗炎信號的微妙平衡，由不同類型的免疫細胞調節。短鏈脂肪酸，包括戊酸酯，可通過提高葡萄糖氧化，增加調節性B細胞，促進微生物耐受性。戊酸酯還可通過抑制HDACs，達到抑制Th17細胞反應的目的。另外，研究發現短鏈脂肪酸可通過上調B細胞代謝來介導促炎作用，從而增加體內IgG和IgA的產生，從而調節穩態和病原體特異性免疫反應。上述結果表明，短鏈脂肪酸可以促進腸道內的抗炎環境，同時增強宿主對病原體和病原體的防御。
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短鏈脂肪酸改善自身免疫性疾病和過敏
短鏈脂肪酸通過增加Foxp3+CD4+ Treg細胞分化來促進抗炎的能力，可以改善自身免疫性疾病，如免疫穩態被破壞導致的1型糖尿病（T1D）。非肥胖性糖尿病（NOD）小鼠T1D模型，被喂養的乙酰化淀粉發酵成乙酸和丁酸后出現膨化現象，乙酸鹽激活GPR43抗體，丁酸鹽誘導Foxp3+CD4+ Treg細胞，降低腸道擬桿菌數量和疾病嚴重程度。乙酸鹽和丁酸鹽還通過激活腸上皮細胞（IECs）和CD103+中的GPR43和GPR109a抑制對口服抗原的免疫應答，以抵抗食物過敏。
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短鏈脂肪酸調節腸道屏障功能
腸道免疫系統接觸結腸內容物會導致炎癥，因此腸道上皮屏障的維持對免疫穩態至關重要。短鏈脂肪酸通過抑制組蛋白乙酰化酶和激活G蛋白偶聯受體來增強腸道上皮屏障的完整性，從而增加宿主防御。短鏈脂肪酸還通過G蛋白偶聯受體GPR43和GPR109A介導的NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NLRP3）激活來增強腸道屏障功能，可以改善小鼠的結腸炎。乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽可以激活GPR41/43，而目前已知只有丁酸鹽可以激活GPR109A。低氧誘導因子（HIF）是一種維持組織屏障功能的重要轉錄因子，丁酸鹽通過穩定HIF來增加腸道屏障的完整性。
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短鏈脂肪酸可加重或減輕代謝綜合征（MBS）
代謝綜合征在許多國家的發病率日益嚴重，其特征有肥胖、高密度脂蛋白（HDL）膽固醇降低、血壓和甘油三酯升高、心臟病和2型糖尿病（T2D）等。在高脂飲食（HFD）喂養的小鼠中，短鏈脂肪酸可介導白色脂肪組織中的GPR43，以降低胰島素敏感性和脂肪堆積，GPR43通過刺激抗炎M2巨噬細胞中腫瘤壞死因子α（TNF-α）的表達來促進脂肪組織中的炎癥信號，可能是由于TNF-α通過調節脂肪組織中的胰島素信號抑制脂肪堆積。短鏈脂肪酸通過下調脂肪過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）可減輕HFD誘導的肥胖和胰島素抵抗，肝臟PPAR-γ下調可防止肝臟中異常的脂肪堆積。
短鏈脂肪酸還可通過調節食欲來改變行為。研究表明，對HFD喂養的小鼠急性給予醋酸鹽可減少食物攝入量并誘導下丘腦出現厭食表型。另外，醋酸鹽的增加可通過副交感神經系統，上調葡萄糖刺激的胰島素分泌、饑餓、胰島素抵抗和高甘油三酯血癥，共同驅動MBS。
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短鏈脂肪酸調節腸-腦軸
除了調節進食行為，短鏈脂肪酸還介導大腦和腸道之間的相互交流。短鏈脂肪酸被認為可增加帕金森病病人的α-突觸核蛋白相關炎癥，將帕金森人類受試者的腸道菌群轉移復制到健康小鼠的腸道，可導致健康小鼠運動損傷。短鏈脂肪酸還能通過上調緊密連接蛋白Occludin降低血腦屏障的通透性。因此，短鏈脂肪酸促進屏障完整性的作用并不局限于腸上皮屏障。短鏈脂肪酸能逆轉無菌小鼠中的整體小膠質細胞成熟缺陷，表明短鏈脂肪酸能在穩態條件下調節中樞神經系統（CNS）中的免疫細胞。
腸道微生物色氨酸（TRP）代謝調節宿主免疫力
腸道微生物對色氨酸分解代謝產生含吲哚代謝物，通過激活芳香烴受體（AHR）來調節宿主的免疫系統，AHR是一種調節免疫的配體門控轉錄因子。色氨酸代謝物通過刺激AHR上調抗炎反應，維持宿主-腸道菌群的內穩態。
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色氨酸代謝物減輕炎癥和自身免疫性疾病
羅伊氏乳桿通過AHR作用產生吲哚-3乳酸，可將CD4+上皮內淋巴細胞（IELs）分化為CD4/CD8雙陽性IELs，這是一種預防腸道炎癥的調節細胞。研究發現，吲哚-3-乙酸（IAA）和色胺（TRA）可減少巨噬細胞中促炎介質的產生。
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色氨酸代謝物增強腸道屏障功能
Card9是炎癥性腸病的一個風險等位基因，缺乏該基因的小鼠對葡聚糖硫酸鈉（DSS）結腸炎和色氨酸代謝受損的腸道菌群的易感性增加。將Card9-/-菌群移植轉移到無菌小鼠，隨后通過吲哚代謝物產生乳酸菌定植或AHR激動劑作為治療。吲哚能夠通過增加介導腸上皮通透性的根尖連接蛋白的表達來增加腸屏障功能，從而改善與DSS結腸炎相關的病理。
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色氨酸代謝物預防代謝綜合征
腸道微生物色氨酸代謝物預防代謝綜合征，主要是因為AHR參與了對厭食激素分泌以及對葡萄糖和胰島素調節代謝的調節，吲哚調節厭食激素GLP-1的釋放，是治療MBS的一個潛在靶點。AHR激活可降低空腹血糖水平，改善葡萄糖和胰島素代謝異常，并增加GLP-1的分泌。與SCFAs類似，色氨酸代謝物（如IAA）可減少細胞因子誘導的肝細胞脂肪生成。
色氨酸被腸道菌群代謝生成影響宿主血清素活性的神經遞質，血清素也是腸道菌群代謝色氨酸的產物，對宿主生物合成和這種神經遞質的水平有重要影響。此外，腸內梭狀芽孢桿菌通過色氨酸分解代謝產生神經遞質色胺（TRA）。色氨酸還被證明可以激活GPCR 5 -羥色胺受體-4，進而驅動腸道液體分泌，加速腸道運輸。
次級膽汁酸對宿主反應的調控
初級膽汁酸由宿主在肝臟中產生，促進膳食脂質和脂溶性維生素的吸收，初級膽汁酸大部分被肝臟重新吸收，小部分進入大腸，被微生物群進一步代謝成次級膽汁酸，對宿主具有重要的生理作用。
腸道菌群通過激活炎癥小體增加白介素-18水平影響腸道屏障完整性。腸道菌群解除牛磺酸偶聯初級膽汁酸的連接，增加宿主的牛磺酸池，導致NLRP6炎癥小體的激活，增加白介素-18的分泌和炎癥反應。此外，次級膽汁酸脫氧膽酸（Deoxycholic acid，DCA）通過法尼索樣X受體介導下調前列腺素E2水平，調節腸隱窩再生和修復，促進屏障功能的完整。
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癌癥與定植抵抗
研究發現，HFD誘導的肥胖導致DCA水平的增加，進而刺激肝細胞癌的活性。梭狀芽孢桿菌產生的次級膽汁酸也通過負調控CXCL16促進肝臟腫瘤的發生，引起抑瘤CXCR6+自然殺傷T細胞（NKTs）的減少。不良微生物群中次級膽汁酸譜的改變也可能通過與短鏈脂肪酸的協同作用導致肝癌。次級膽汁酸被認為是導致肝癌的原因，同時也能維持腸道屏障，防止腸道病原體的定植。致癌的次級膽汁酸在定植抵抗中發揮著有益作用，DCA和石膽酸（LCA）抑制艱難梭菌的生長。次級膽汁酸對宿主的有益和有害影響，取決于細菌代謝物如何在整體水平上調節和作用。因此，需要進一步研究各種模型以及這些代謝物對附加代謝物的影響。
其他調節宿主健康和免疫的微生物代謝物反應
腸道微生物代謝膽堿、磷脂酰膽堿和L-肉堿產生三甲胺，三甲胺被宿主肝臟氧化為三甲胺n -氧化物（TMAO）。TMAO水平依賴于L-肉堿和膽堿代謝，與心血管疾病的風險增加相關。TMAO可增加血小板聚集和對膠原蛋白的粘附，并可加重體內血栓形成。腸道微生物L-肉堿代謝影響心血管健康，還與胰島素抵抗有關。細菌分解代謝膽堿導致TMAO的生成和膽堿的缺乏，進一步通過調節DNA甲基化加重代謝紊亂。
丙酮酸由膳食纖維經微生物發酵產生。細菌丙酮酸和乳酸誘導小腸CX3CR1+單核細胞向腸腔內延伸樹突，捕獲腸腔抗原，促進抗原特異性免疫反應，從而對沙門氏菌感染產生抗性。
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乳酸
微生物產生的乳酸有利于維持腸道屏障，通過GPR81依賴的機制促進腸干細胞的分化。
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精胺和組胺
這些代謝物由宿主和腸道菌群共同產生，通過抑制NLRP6炎癥小體降低IL-18水平，從而降低腸道上皮屏障完整性。
結論和展望
了解腸道菌群如何調節宿主生理的分子機制對于理解這些微生物在我們體內的作用至關重要。腸道菌群產生的代謝物作為化學信使，介導微生物與宿主之間的相互作用，對人體健康具有雙相作用。這些代謝物與許多疾病相關，包括MBS、IBD、癌癥、自身免疫性疾病、過敏和神經退行性疾病，腸道菌群代謝產物也被證明可增強腸道病原體的定植抗性。
全面了解所有腸道微生物產生的小分子代謝物、分子靶標及其生物學意義仍然是該領域的一個重要目標。開發新的方法來破譯宿主-腸道菌群在系統水平上的串擾是領域的前沿。與傳統的代謝組學方法不同，宏基因組數據可以通過生物信息學方法挖掘出某些生物合成代謝物的操縱子。此外，分析現有宏基因組數據的新計算方法，使鑒定代謝物水平和疾病結果之間的關聯成為可能。系統級的方法和新方法將對微生物代謝物介導的宿主-腸道菌群相互作用提供更深入的理解。未來的研究將包括發現新的微生物代謝物，鑒定代謝物產生的細菌種類，了解這些代謝物對宿主健康和疾病的個體和系統影響。
