經典重讀丨Cell Metab細胞脂肪酸代謝與癌癥
癌細胞通常具有代謝的特征性變化。細胞增殖是所有癌癥的共同特征，細胞增殖需要脂肪酸來合成膜和信號分子。加利福尼亞大學心血管疾病研究所的Erin Currie等人在2013年6月在Cell Metabolism期刊上發表題為“Cellular Fatty Acid Metabolism and Cancer”的文章，從脂質的角度對癌細胞代謝進行了綜述，并總結了限制脂肪酸可用性來控制癌細胞增殖的依據。原文鏈接：http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2013.05.017。
前言
盡管癌癥在類型和病因上有很大的差異，但癌細胞通常具有代謝異常的特征。例如，葡萄糖代謝通常會發生改變，即使在氧氣充足的條件下，癌細胞糖酵解一樣活躍（Warburg效應）。而癌細胞中脂肪酸（FA）代謝的變化較少受到關注，FAs由末端羧基和烴鏈組成，主要以偶數碳的形式存在，可以是飽和的，也可以是不飽和的。它們是能量儲存、膜增殖和信號分子合成所必需的。在這里，我們簡要回顧癌細胞中的代謝，重點是FA合成和儲存的途徑。此外，我們還研究了一種通過限制FA可用性來減弱癌細胞增殖和轉移的模型。
癌細胞能量代謝的改變
癌癥從根本上來說是一種細胞生長和增殖的紊亂行為，它需要細胞的基本構件，如核酸、蛋白質和脂質。癌細胞的新陳代謝常常受到干擾，這使得它們能夠積累新陳代謝中間產物，作為這些構件的來源。癌細胞中最易理解的代謝紊亂是Warburg效應，即使在有氧的情況下也使用糖酵解途徑，其特征是葡萄糖攝取和消耗增加，氧化磷酸化減少，以及乳酸的產生。
圖1細胞脂肪酸代謝概述
另一個常見的癌癥代謝改變是谷氨酰胺代謝增加。在哺乳動物細胞中，谷氨酰胺是一種主要的能量底物，經過代謝可以轉化為α-酮戊二酸，從而進入三羧酸循環。谷氨酰胺衍生的α-酮戊二酸通過三羧酸循環的正向運轉會產生蘋果酸酶依賴的丙酮酸，有助于檸檬酸的產生。谷氨酰胺也可以在異檸檬酸脫氫酶和烏頭酸酶催化作用下，經三羧酸循環的逆向運轉產成檸檬酸，然后檸檬酸可用于生產脂肪酸合成的乙酰基。
快速增殖細胞中的脂質代謝也發生改變。在癌細胞中，碳必須從能量生產轉移到脂肪酸，用于膜和信號分子的生物合成。大部分細胞膜脂質是磷脂（PLs），如磷脂酰膽堿（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE），以及其他脂質，如甾醇、鞘磷脂和溶酶體磷脂。這些脂質許多含有脂肪酸，部分脂質來源于乙酰輔酶A。脂肪酸構件來自外源或從頭合成的脂肪酸。雖然大多數正常細胞更喜歡外源性來源，但癌細胞偏好從頭合成脂肪酸，并經常表現出向脂肪酸合成的轉變。為了進入生物活性池，脂肪酸需要通過脂肪酰基輔酶A合成酶的共價修飾進行“激活”。一旦進入活性池，脂肪酸可以與甘油或甾醇骨架酯化，分別生成三酰甘油（TGs）或甾醇酯（SEs），然后儲存在脂滴（LDs）中（見圖1）。在細胞內，脂肪酸可能有許多命運，包括被結合到膜上、被儲存、變成信號脂質、被氧化成二氧化碳作為能量來源。
盡管本綜述側重于從頭開始的脂肪酸合成途徑，但一些癌癥從其環境中清除脂質，使脂肪酸攝取途徑成為潛在的靶點。例如，脂肪酸結合蛋白4（FABP4），是一種脂質伴侶，參與從周圍脂肪細胞向卵巢癌細胞提供脂肪酸的過程。此外，只有在不存在脂蛋白（一種外源性脂質源）的情況下培養時，前列腺癌細胞在存在FASN（C75）或ACLY（SB-204990）抑制劑的情況下顯示出生存能力降低。CD36是一種廣泛表達的跨膜蛋白，具有多種功能，包括脂肪酸攝取，與乳腺癌有關，基質組織中CD36水平降低與腫瘤發生的早期步驟相關。值得注意的是，細胞培養實驗的體外條件可能不同于體內條件，其中外源性攝取在某些癌癥中可能更為重要。
通過限制脂肪酸供應來限制癌細胞增殖
由于脂肪酸對癌細胞增殖至關重要，限制其可用性能提供一種潛在治療策略。從脂質代謝的角度來看限制脂肪酸可用性可以通過幾種方式實現：（1）阻斷脂肪酸合成；（2）增加脂肪酸氧化分解；（3）將脂肪酸轉移到存儲池中；（4）阻止存儲池中的脂肪酸的釋放（圖2）。這些限制方式可以單獨或以組合方式完成，以此為框架，我們回顧了與該模型相關的證據。
圖2通過限制脂肪酸來限制癌細胞增殖的模型
阻斷脂肪酸合成
降低脂肪酸水平的最簡單方法是阻斷它們的合成。葡萄糖代謝成丙酮酸后，通過三羧酸循環生成檸檬酸，從而進入脂肪酸代謝（見圖1）。碳從檸檬酸轉化為生物活性脂肪酸需要幾個步驟，這些步驟涉及ATP檸檬酸裂解酶（ACLY、ACL或ATPCL）、乙酰輔酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合成酶（FASN或FAS）和酰基輔酶A合成酶，也稱為脂肪酸輔酶A連接酶（ACS、ACSL或FACL）。在降低脂肪酸可用性的模型中，抑制這些酶能限制癌細胞生長。這些策略的臨床意義很重要，因為這些酶的抑制劑對非癌細胞的影響最小。
檸檬酸的亞細胞定位決定了它的代謝命運：線粒體中的檸檬酸會進入三羧酸循環，細胞基質中的檸檬酸會加入脂肪酸合成。轉運蛋白CIC（檸檬酸鹽載體）以調節的方式轉運檸檬酸穿過線粒體內膜以在細胞基質中使用。CIC水平在各種癌癥中與不良預后正相關，苯三羧酸類似物（BTA）對轉運的抑制在各種腫瘤類型和異種移植小鼠體內顯示出抗癌作用。
阻斷脂肪酸合成基因的表達
除了直接靶向抑制脂肪酸合成酶外，也可以通過降低轉錄水平來降低脂肪酸水平。脂肪酸合成的主要轉錄調控因子是甾醇調節元件結合蛋白1（SREBP-1）。SREBP-1有兩種亞型：SREBP-1a是大多數培養細胞系中的主要亞型，SREBP-1c在肝臟和大多數組織中占主導地位。在正常水平下，SREBP-1c通過應答基因（包括ACLY、ACC、FAS、SCD-1和GPAT）激活脂肪酸生物合成途徑。因此，抑制癌細胞中的SREBP-1可以降低脂肪酸合成基因的表達，并能阻止癌細胞增殖。在上游，SREBP轉錄因子受多個信號通路調節，包括生長因子信號傳導和肝臟X激活受體（LXR），通過誘導SREBP-1c表達來激活脂肪酸合成。因此，可以通過抑制LXR激活來減弱癌細胞增殖。然而，LXR的激活，特別是通過T0901317，反而抑制了乳腺癌、結腸癌和前列腺癌中癌細胞的增殖，這些說明LXR除了調節FA合成之外還有功能。
增加脂肪酸氧化分解
降低癌細胞中脂肪酸水平的第二個方法是增加其降解速率。激活的脂肪酸能被線粒體β氧化所代謝。脂肪酸輔酶A通過肉堿棕櫚酰轉移酶1（CPT1）轉化為脂肪酸肉堿后，從胞漿跨線粒體外膜轉運。在線粒體內，每進行一次β-氧化作用，會分解出一個二碳片段，生成較原來少兩個碳原子的脂肪酸脂，產生乙酰輔酶A，然后進入三羧酸循環釋放大量ATP。增加脂肪酸氧化以限制脂肪酸水平在理論上可行，但實驗數據很難驗證。
將脂肪酸轉移到存儲池中
脂肪酸可用于膜脂合成、降解或儲存。可以想象，中性脂質（如TGs或甾醇酯）中脂肪酸的儲存增加后，可用作膜構建或信號脂質的活性脂肪酸會減少，從而抑制細胞增殖。大多數細胞將脂肪酸儲存在甘油三酯中的胞質脂滴（LD）中，該細胞器的主要功能是脂質儲存。LDs在癌細胞中的作用尚不清楚。雖然據報道，許多癌細胞中胞質脂滴數量增加，并且這種累積被認為是致病性的，但胞質脂滴的累積本身可能不是罪魁禍首。它們所代表的現成的脂肪酸池可能是致病性的。胞質脂滴累積也可能反映細胞對應激的反應。未來的研究還應仔細描述胞質脂滴累積是發生在癌細胞內還是周圍細胞內。
主要的甘油三酯合成途徑稱為Kennedy或磷酸甘油途徑。它使用甘油-3-磷酸酰基轉移酶（GPAT）、酰基甘油磷酸酰基轉移酶（AGPAT）、磷脂酸磷酸水解酶（脂蛋白或PAP）和二酰基甘油酰基轉鐵酶（DGAT）將脂肪酸與甘油3-磷酸縮合。除最遠端酶（DGAT）外，所有酶的產物都進入磷脂合成。因此，GPAT、AGPAT和脂蛋白可能被抑制以限制磷脂產生，而增加脂肪酸儲存的努力將集中于激活DGAT。此外，增加脂肪酸儲存的潛在益處可能只有在同時抑制脂肪酸從儲存中釋放的情況下才能實現。
阻止存儲池中的脂肪酸的釋放
一旦儲存，脂肪酸可被釋放供特定脂肪酶使用。通過阻止存儲池中脂肪分解，可用于癌細胞增殖的活性脂肪酸池可能減少。脂肪分解產生的脂肪酸也可作為重要信號脂質的前體。大多數關于脂肪分解的知識來源于對脂肪細胞的研究，其中乳酸脫氫酶（LD）中的每個甘油三酯分子可通過脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）、激素敏感脂肪酶（HSL）和單酰基甘油脂肪酶（MAGL）的順序作用被完全水解釋放三種脂肪酸。盡管這些脂肪酶中的每一種在其他組織中也具有重要功能，但尚不清楚其他脂肪酶是否在其他細胞類型中發揮作用。目前，大多數關于脂肪酶和癌癥的數據都是針對單酰基甘油脂肪酶的。
結論
癌細胞依賴脂肪酸作為細胞基本構件，用于膜形成、能量儲存和信號分子的產生。如果癌細胞增殖需要脂肪酸的模型是正確的，那么癌細胞可能在脂肪酸代謝途徑中存在多個靶點，可以破壞癌細胞快速增殖，而這些靶點已經存對應的抑制劑（表1）。就像葡萄糖代謝一樣，針對脂肪酸代謝可能對高增殖細胞更具選擇性。或者，以細胞特異性和靶向性的方式來遞送脂肪酸代謝抑制劑也是潛在治療方式。
癌癥的類型和潛在的基因改變是多種多樣的。脂質代謝更是復雜的，有許多不同的反饋機制和調節點。此外，大多數脂質代謝酶具有多種亞型，這些亞型可與不同的脂質代謝過程耦合，具有不同的細胞定位或組織分布。因此，治療方式的成功與否可能取決于對特定類型癌癥的特定代謝異常機制的了解程度。
