文獻分享丨痕量胺的生物學功能
近年來關于痕量胺的研究取得了藥物成癮、氣味感知、精神類疾病等領域的進展，我們翻譯了發表于2017年的論著《Trace Amines and Neurological Disorders》中的相關章節，對痕量胺進行一個簡短綜述。原文鏈接：http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-803603-7.00001-X。
引言
生物胺比如腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、血清素或組胺是哺乳動物中樞神經系統中的經典神經遞質或者神經活性物質，參與多種行為的調節和神經系統功能的調控。因此，胺能信號的失調與帕金森病、精神分裂、抑郁等多種神經疾病密切相關。另外，生物胺代謝對我們的獎勵系統也非常重要，因此在幾乎所有的藥物作用和成癮形成中都起著不可或缺的作用。鑒于其重要性，生物胺在體內的合成、存儲以及排出均受到嚴格調控以確保其處于生理相關水平。胺能信號的終止主要由特定的再攝入系統和相關的降解酶來完成。生物活性胺的合成是由一系列酶的催化來完成的，在合成過程中會產生一些中間產物和所謂的痕量胺（traceamine）。
Figure1.痕量胺的生物合成途徑
為了在靶細胞中產生生理反應，需要一類特異性的受體來感知和傳遞特定的生物胺所攜帶的信息。這些受體被廣泛的用作治療干預的靶點，來開發受體特異性的激動劑或者拮抗劑。除了存在于哺乳動物中樞神經系統的生物胺濃度較高，其他的胺類物質濃度通常較低，這些低濃度的胺被稱為痕量胺。痕量胺與經典的胺能遞質密切相關，因為它們是由相同的酶產生的。痕量胺濃度非常低，其特異性的受體也不清楚，因此，幾十年來普遍認為痕量胺在哺乳動物神經系統中沒有傳遞媒介和激素功能。近年來，隨著特定G蛋白偶聯受體（GPCR）痕量胺激活受體（TAARs）的發現，這一情況得以改變。最初的痕量胺定義非常模糊，它們通常指一類單胺，滿足以下條件：（1）在脊椎動物中它們不作為神經遞質發揮功能；（2）它們在哺乳動物腦組織中含量非常低（通常納摩爾級別）；（3）它們通常具有擬交感活性。諸如苯乙醇胺、章魚胺、酪胺、色胺和脫氧腎上腺素等物質是典型的痕量胺。盡管痕量胺的特定生理功能并未引起廣泛關注，但是它們濃度的失調與多種精神紊亂（比如抑郁、精神分裂癥、偏頭疼和注意力不足過動癥）相關。有意思的是，傳統的具有不同遞質傳遞功能的生物胺以及痕量胺共享同一套合成系統。對痕量胺存在的一種早期解釋是生物胺合成途徑中生成的不可避免的副產物。
十多年前，生物胺受體的發現表明哺乳動物腦組織中存在多種不同的受體，這些受體可以感受納摩爾濃度的痕量胺，這些受體被稱為痕量胺受體。有關痕量胺的另一個非常有意思的研究領域是它們在脊椎動物中的生理功能。在幾乎所有脊椎動物中，章魚胺和酪胺都是強有力的、重要的遞質。
痕量胺相關受體
在2001年，GPCR相關研究中發現痕量胺可以特異性地激活一些受體。第一個被命名的為痕量胺相關受體1（TAAR1），TAAR1可以被苯乙醇胺和色胺激活。TAAR家族受體與傳統生物胺受體高度相似。很明顯，TAARs的出現與脊椎動物的演化密切相關，因此它們在非脊椎動物中并不存在。目前，在人類中發現了6個TAAR，嚙齒動物則有超過12個TAAR。在魚類的基因組，很多基因可以被歸屬為TAAR家族。盡管所有已知的TAAR家族成員結構高度相似，但是根據它們的一級結構仍可以細分成兩到三個亞型。雖然整個蛋白家族都被命名為TAAR，但是其中的大多數對痕量胺并無明顯響應。只有TAAR1對痕量胺的應答沒有爭議。近年來有關TAAR家族的研究趨于二元化，第一類是在神經系統中發揮調節作用的生物胺受體和轉運體，另一類是檢測揮發性胺的嗅覺受體。
一些納摩爾濃度的痕量胺可以特異性激活TAAR1，酪胺和苯乙醇胺最為有效，它們在低濃度時就可以誘導完全的激動反應。結合激動劑后可以激活GαsG蛋白來使cAMP水平升高。TAAR1的主要功能僅限于單胺能系統，多巴胺能和血清素能系統主要通過TAAR1參與的神經傳遞來調控。這些神經系統與不同的神經紊亂相關。新合成的激動劑受到了廣泛關注，因為其可能具有很強的抗焦慮和抗精神病作用。
如前所述，第二類不參與胺能信號傳遞的被稱為嗅覺受體。它們可以識別揮發性胺，因此補充傳統的嗅覺受體以產生完整的嗅覺輸入。這些受體在嗅覺系統內表達并使用嗅覺的信號傳導系統。嗅覺系統內的不同TAAR識別不用的胺，因此可以涵蓋不同的揮發性物質，其中很多與物種的生存相關。揮發性胺通常是尿液和糞便的組成成分，因此可以通過其識別潛在的同類或者捕食者信息。目前這些受體蛋白的主要配體是否是痕量胺仍有爭議。因此，仍不清楚是否嗅覺系統取代了胺能系統的這部分功能，還是這部分胺能信號主要在嗅覺系統被使用。
無脊椎動物中的痕量胺
在無脊椎動物中，只有章魚胺和酪胺受到神經生物學家和藥理學家的廣泛關注。與哺乳動物腦組織不同，這兩種胺在無脊椎動物的神經系統中濃度都非常高。它們作為傳統的遞質發揮功能，類似于哺乳動物中的腎上腺素和去甲腎上腺素。章魚胺早在60多年前就被發現了，因此也備受神經生物學家和藥理學家青睞。章魚胺最早在章魚的唾液腺中被發現，濃度高達毫摩爾。酪胺是章魚胺合成的前體物質，但是它也有其自己特有的生物學功能。盡管如此，由于區分章魚胺和酪胺的功能非常困難，導致大多數研究人員只關注章魚胺。雖然這兩種胺在脊椎動物神經系統中是痕量胺，但是在無脊椎動物中將其稱為痕量胺并不準確。
大多數情況下，脊椎動物和無脊椎動物使用同樣的生物胺行使相似的功能。只有腎上腺素能信號是個例外。雖然腎上腺素和去甲腎上腺素在脊椎動物中是腎上腺素能化合物，但是其在無脊椎動物中被章魚胺和酪胺取代。這些化合物結構相似，主要區別是腎上腺素和去甲腎上腺素是兒茶酚胺，而章魚胺和酪胺在苯環上只有一個羥基。盡管信號化合物的結構有差異，但是脊椎動物和無脊椎動物的腎上腺素能的系統結構和功能卻高度相似。
除了調控不同的行為，章魚胺和酪胺還負責調控很多外周器官以適應其在特定環境的生理需求。章魚胺參與調控學習和記憶，同時也是調控進攻性化學神經回路的組成部分。另外，章魚胺可以調節不同感官系統的輸入，似乎發揮著控制運動能力的決定性作用。傳遞章魚胺和酪胺的受體都是G蛋白偶聯受體，但是與TAAR受體家族并不同源。相反，它們是經典的生物胺受體，與脊椎動物的α-或β-腎上腺素能受體相似。由于章魚胺和酪胺受體在脊椎動物中并不存在，所以章魚胺受體的激動劑可以用來當殺蟲劑，比如雙甲脒和殺蟲脒。
結論
痕量胺的研究已經從非主流發展成為一個蓬勃發展的領域。在無脊椎動物中，章魚胺和酪胺吸引了大量的研究者，因為其是主要的神經遞質，參與多種行為和生理過程的調節。自從2001年第一個TAAR在脊椎動物中被發現，痕量胺在脊椎動物中的研究被完全改變。新的G蛋白偶聯受體的發現導致兩個新的研究領域誕生：（1）痕量胺在調控單胺能系統中的功能和（2）TAAR作為嗅覺受體的功能。有關具體的研究進展請參閱TRACE AMINES AND NEUROLOGICAL DISORDERS的有關章節。
