新文速遞丨BJC脂蛋白亞類可預測乳腺癌
乳腺癌是女性中最常見的癌癥診斷，發病率呈上升趨勢。挪威的乳腺癌總生存率有所提高，5年生存率達到90.7%，這可能是因為建立了篩查計劃后能提前發現，確診后制定了針對性的治療策略。然而，盡管總體生存率很高，但預后在很大程度上取決于診斷時的腫瘤階段以及治療效果。更好地了解疾病的發病原因和致病機制有助于發現疾病預防和早期檢測的方法。血清代謝表型的研究被認為是發現早期檢測的生物標志物的來源。
挪威科技大學Guro Giskeødegård團隊于2022年8月在Nature子刊British Journal of Cancer上發表題為“Lipoprotein and metabolite associations to breast cancer risk in the HUNT2 study”的研究論文。通過Bruker IVDr檢測技術，分析HUNT研究中的前瞻性隊列，發現血清中幾種脂蛋白亞類與乳腺癌風險之間的關聯，揭示了病人在乳腺癌診斷前多年，內源性脂質途徑中的代謝就已經發生改變。原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41416-022-01924-1。
挪威科技大學Guro Giskeødegård團隊于2022年8月在Nature子刊British Journal of Cancer上發表題為“Lipoprotein and metabolite associations to breast cancer risk in the HUNT2 study”的研究論文。通過Bruker IVDr檢測技術，分析HUNT研究中的前瞻性隊列，發現血清中幾種脂蛋白亞類與乳腺癌風險之間的關聯，揭示了病人在乳腺癌診斷前多年，內源性脂質途徑中的代謝就已經發生改變。原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41416-022-01924-1。
研究背景
癌細胞具有代謝重編程的特性，以滿足增加的生物能量和生物合成需求。血清代謝表型受前面組學（基因組、轉錄組、蛋白組）級聯水平和外部因素的共同影響，反映了生物體的實時狀態。前面已有多項研究發現乳腺癌患者的腫瘤組織和生物體液中代謝表型發生顯著變化。脂質在細胞信號傳導和膜變形中起著關鍵作用，體內脂質的兩種主要形式是甘油三酯和膽固醇，它們通過血液中的脂蛋白運輸。脂蛋白按密度主要分為5類，然而傳統的脂蛋白檢測并不能區分不同的亞類，通過核磁共振（NMR）光譜技術對不同脂蛋白亞類及其含量的詳細表征可能會提供早期乳腺癌發展的重要生物學信息。在這項研究中，我們旨在確定診斷前患者血清樣品中的脂蛋白亞類與乳腺癌風險的關聯，嘗試研究疾病的病因。
研究隊列
HUNT研究是挪威的一項縱向人群健康研究，包括23萬名參與者。它包括問卷數據、臨床檢測和生物樣本庫。到目前為止，完成了除青春期（13-19歲）外的四次健康調查，即HUNT1（1984–1986）、HUNT2（1995–1997）、HUT3（2006–2008）和HUNT4（2017–2019）。HUNT2是第一個包含生物材料的研究。通過將來自HUNT2的數據與挪威癌癥登記處進行匹配，我們確定了隨訪期間發生乳腺癌的所有HUNT2的參與者（n=1208）。從采集血樣到乳腺癌診斷的平均時間為11.7年（0~22年），而對照組至少有22年的隨訪。
檢測方法
1995年~1997年采集的血清樣品，保持在-80°C下保存，直到本次檢測分析。室溫解凍后，將150 µL血清與150 µL緩沖液混合后檢測，使用Bruker IVDr系統對樣品中112種脂蛋白亞類定量檢測，去除了一些檢測質量差的樣品數據后，保留了2398個樣品進行后續的統計分析（1199個疾病組和對照組）
結果與討論
絕經后女性與絕經前女性相比，其血脂水平顯著不同，大多數脂蛋白亞類水平升高，絕經后婦女的HDL-3和HDL-4膽固醇和磷脂變化相反。對于絕經前婦女，使用基線模型發現38個脂蛋白亞類與長期乳腺癌風險呈現顯著負相關，其中17個在多次較正測試后仍然顯著。在調整后的模型中，14個脂蛋白亞類與長期乳腺癌風險呈顯著負相關。
發現早期乳腺癌發展的新生物標志物具有多種臨床應用價值，可以發展針對相關代謝途徑的新治療靶點，早期篩查符合初級預防條件的個體。在這項研究中，我們分析了脂蛋白亞類與乳腺癌發病率的關系，并評估了健康女性血清代謝表型的預測價值。這項研究首次報道了脂蛋白亞組類與長期乳腺癌風險之間的關系，揭示了絕經前婦女（基線）在患乳腺癌前多年的脂代謝變化，發現VLDL亞類中高水平的膽固醇、游離膽固醇、磷脂和甘油三酯對乳腺癌的發生有保護作用，即使在調整臨床風險因素（包括生活方式因素）時也是如此，但僅限于絕經前婦女。更具體地說，幾個VLDL 2–4亞類與乳腺癌風險呈負相關。
VLDL是由主分成分是甘油三酯組成的大顆粒，它們由肝臟產生，并參與內源性途徑，在血液中運輸，并將游離脂肪酸輸送到周圍組織和肌肉。在這一過程中，VLDL被還原為IDL，最后隨著脂肪酸的裂解而轉化為LDL。然而LDL的殘余部分可能轉化為泡沫細胞并形成動脈粥樣硬化斑塊，它們的大小取決于甘油三酯的含量，而合成速率取決于甘油三酯的可用性。其它利用傳統臨床化學方法評估血脂的研究表明，甘油三酸酯水平可能與乳腺癌風險成反比。Jobard等人的一項研究表明，脂肪酸（主要來自LDL和VLDL）與絕經后婦女的乳腺癌風險之間存在微弱的反向關聯，這與我們的研究結果一致。Bendinelli等人最近的一項研究調查了VLDL亞類和乳腺高密度之間的關系，乳腺高密度是乳腺癌的一個強風險因素。他們發現，VLDL和亞類VLDL-1和VLDL-5中的游離膽固醇、甘油三酯、膽固醇和Apo-B水平與高乳腺密度呈負相關，這也支持了我們發現VLDL亞類與乳腺癌風險之間的負相關。
