文獻分享丨Nature熊去氧膽酸可預防新冠感染
新型冠狀病毒于2019年首次發現后，因其極強的傳染性，導致全球超過190個國家和地區爆發了持續三年的疫情，帶來了一場人類近現代史上的巨大災難。
英國劍橋干細胞研究所Fotios Sampaziotis團隊于2022年12月在Nature期刊上發表題為“FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2”的研究論文，關注新冠病毒關鍵受體血管緊張素轉換酶2（ACE2），它是新冠病毒進入和感染細胞的主要“通道”，研究發現熊去氧膽酸（UDCA）能夠通過抑制法尼醇X受體（FXR）來減少ACE2的表達，進而阻止新冠病毒的入侵感染。原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05594-0。
研究背景
自疫情爆發以來，隨著治療藥物、疫苗和單克隆抗體的發展，新冠肺炎帶來的危害得到了顯著改善。但隨著病毒的快速變異，以及無法接種疫苗的特殊人群的存在，僅僅依靠疫苗已經不能完全滿足當前的需要。研制一種能夠降低重癥風險、不易產生病毒耐藥性且不受病毒變異影響的新型預防型藥物迫在眉睫。
研究內容
血管緊張素轉換酶（ACE2）是一種跨膜羧肽酶，廣泛存在于人體各類器官的細胞膜上，能直接結合不同冠狀病毒的刺突蛋白，對SARS-CoV-2具有高親和力，因此它是病毒進入和感染細胞的重要通道。改變ACE2的表達可以阻止病毒進入，并可阻止其他使用相同受體的冠狀病毒。
類器官是可以在培養物中生長和增殖的細胞簇，具有與身體的對應器官具有相同功能的3D結構。對人胃腸道、呼吸道類器官的研究發現，法尼醇X受體（FXR）大量存在，而FXR可調節這些類器官中ACE2的表達。進一步的研究表明，UDCA可降低FXR水平并關閉ACE2通道。在類器官和多種類型的細胞實驗中，UDCA都通過FXR介導的ACE2調節降低了細胞對新冠病毒的易感性。
動物實驗的結論也讓人感到振奮，服用UDCA的小鼠ACE2表達水平降低，感染新冠的幾率也相應降低。在倉鼠上重復了這一實驗，結論得到了重復，證實了UDCA對新冠有預防作用，且具有減輕病程和病癥的治療效果，而倉鼠是抗新冠藥物臨床前研究的“金標準”模型。
器官實驗
選取一對不適合移植的人肺，使其保持體外呼吸和體液循環，使其在實驗過程中接近生理狀態，通過外科手術將左右肺分開，兩個肺都暴露于SARS-CoV-2，一個肺在灌注液中加入UDCA。結果表明，臨床劑量的UDCA可以下調ACE2的水平，并減輕了離體人肺中的新型冠狀病毒感染。
臨床試驗
入組的8名健康志愿者，按臨床劑量服用UDCA 5天后，志愿者的鼻上皮細胞中ACE2水平降低，而鼻上皮是新冠病毒感染的主要部位。由于UDCA會被用于治療膽汁淤積，對既往已感染新冠的肝病患者的數據進行分析，發現接受UDCA治療的患者（n=308），與未接受UDCA治療的患者相比（n=62），發展新冠重癥或住院的可能性更低，這個結果在另外兩個獨立隊列（n=1096，無UDCA:UDCA = 5:1；n=2134，無UDCA:UDCA = 1:1；）中也得到了驗證，而且對于接種過疫苗的人群，UDCA同樣有效。
UDCA檢測方法
使用乙腈對樣品及標準品進行處理，氮氣吹干，在50:50的水-甲醇中重溶，使用Acquity BEH C18柱（2.1mm x 100mm 1.7µm；Waters，Wilmslow，UK）分離后，使用LC-MS/MS（6500+QTRAP，SCIEX）負離子模式定量檢測。
研究結論
本研究表明了FXR能調節多個組織/器官中ACE2的表達，使用臨床批準的藥物UDCA可抑制FXR活性，進而降低了ACE2的表達，從而減少SARS-CoV-2的感染。此外，在人體試驗中UDCA降低了健康人鼻上皮中的ACE2水平，表明UDCA與新冠肺炎患者臨床結局存在潛在相關性。這些結果說明ACE2調節劑（不限于UDCA）可作為新冠治療及預防的優先候選藥物。
關于UDCA：膽汁酸中的一種，以UDCA為主要成分的臨床藥物，主要用于治療固醇性膽囊結石、膽汁郁積性肝病和膽汁反流性胃炎。
特別說明：本文僅用于技術交流，不做任何藥物的推薦！服藥需遵醫囑！
