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干貨分享丨生命元素系列之氫、堿和堿土元素
哪些元素是人類生命所必需的？不同元素在醫(yī)學(xué)中有什么應(yīng)用？來自英國華威大學(xué)的Prinessa Chellan和Peter J. Sadler在Philosophical Transactions A以 “The elements of life and medicines” 為題對元素周期表中的元素進(jìn)行逐一介紹。
哪些元素是人類生命所必需的？這是常常被問及的問題，表面看起來非常簡單，實(shí)則不然。當(dāng)你思考的時間越長，你會覺得回答起來越復(fù)雜。我們知道人類基因組的序列，也清楚其元素組成。然而，一種元素對生命既有有益的一面也有有害的一面。舉個例子，人體內(nèi)大概含有80 mg左右的銅，銅作為一種必需的微量元素在包括連接組織、骨頭和神經(jīng)發(fā)育等眾多人類生理過程中都發(fā)揮重要功能，但是慢性銅中毒可以導(dǎo)致肝損傷，急性銅中毒會導(dǎo)致腸胃道炎癥反應(yīng)。
關(guān)于上述問題的回答也取決于我們?nèi)绾味x“人類生命”。我們與大量的微生物是共生關(guān)系，人類腸道中有大約500-1000種細(xì)菌，細(xì)菌的細(xì)胞數(shù)比人體細(xì)胞數(shù)的10倍還多。如果這些細(xì)菌對元素的需求與我們自身的細(xì)胞不同，我們把這些元素能否稱為人類生命的必需元素？
人體內(nèi)含有至少60種可以檢測到的化學(xué)元素，然而僅有大約25種被認(rèn)為參與人體的健康功能。其他元素的重要性仍在爭論之中，比如砷、鉻、硼和鋰，但是大多數(shù)實(shí)驗都是在實(shí)驗動物中進(jìn)行的。另外某些超微量元素在人體中的營養(yǎng)價值很難判斷。四五十年前營養(yǎng)學(xué)家主要使用嚙齒動物模型做實(shí)驗來研究元素的必要性。類似的實(shí)驗花費(fèi)頗多并且耗時，實(shí)驗中需要純化食物中的所有成分，并且要保證動物生活在特定環(huán)境中。營養(yǎng)學(xué)研究者Schwarz不但發(fā)現(xiàn)了硒是必需元素，也發(fā)現(xiàn)Sn、Si和Cd同樣必不可少。
營養(yǎng)需求應(yīng)該考慮營養(yǎng)物質(zhì)的總體健康效應(yīng)，而不只是它們對預(yù)防病理缺陷中的影響。對健康有益的超痕量元素值得制定特定的日攝入推薦量，包括I、Se、Mn、Mo、Cr和B，以及Co和維生素B12。攝入后明顯有益的元素包括砷、氟、鋰、鎳、硅和釩。健康飲食也建議適當(dāng)提供Al、Br、Cd、Ge、Pb、Rb和Sn。有關(guān)微量元素重要性的營養(yǎng)研究似乎并沒有得到足夠的重視。將嚙齒動物研究所得到的結(jié)果外推到人類需要格外小心，因為人類和嚙齒動物的基因序列不同，因此蛋白質(zhì)序列也不同。某些低分子量代謝物（比如檸檬酸鹽等金屬螯合劑）的含量也可能不同。
本文將元素周期表分為四個部分，重點(diǎn)介紹當(dāng)前對必需元素的了解和相關(guān)知識，元素在診斷和治療中的作用，以及它們與生物活性相關(guān)的化學(xué)特性。
第一部分：氫、堿金屬和堿土元素篇
第一組 氫和堿金屬元素
氫（H, Z = 1）作為宇宙中含量最豐富的元素，其必要性是毫無疑問的。氫離子對維持pH值非常重要，大多數(shù)體液和組織內(nèi)，pH值都穩(wěn)定地保持在7.4左右，升高或降低都是不正常的信號。pH值的調(diào)控是通過緩沖液來實(shí)現(xiàn)的，比如血液中的碳酸/碳酸氫鹽和蛋白質(zhì)。在腫瘤組織中，pH值可以低到6-7，溶酶體中為4-5，核內(nèi)體中甚至低到5.5。腸胃道中，十二指腸內(nèi)pH值6-6.5，大腸為3.5-7，胃中為1-3。雖然自然中大多數(shù)氫元素為氕1H（99.9885%），在我們的飲食中也存在少量的重氫氘2H。同位素動力學(xué)效應(yīng)對生命的影響和較重同位素生化反應(yīng)的減緩在地球化學(xué)界是被公認(rèn)的有趣現(xiàn)象。制藥工業(yè)在許多方面使用2H，包括利用同位素動力學(xué)效應(yīng)來減緩藥物代謝（例如C-D鍵的裂解速度比C-H鍵慢6-10倍），質(zhì)譜示蹤和醫(yī)學(xué)成像。放射性氚(3H，半衰期為12.3年)用作放射性示蹤劑。據(jù)目前所知，人體并不直接使用氫氣。但是，氫氣是很多細(xì)菌的重要還原劑。氫化酶存在于光和細(xì)菌、固氮菌藍(lán)藻、嚴(yán)格厭氧菌、沙門氏菌和大腸桿菌中。
圖1.堿金屬離子的離子半徑和水化熵
鋰（Li, Z = 3）不是必需元素，但是在某些自然界中的水里以Li+的形式存在，尤其是溫泉水和一些商業(yè)瓶裝礦泉水。人體內(nèi)有約2.4 mg Li，也許低劑量的鋰對人體有益。在醫(yī)藥領(lǐng)域，鋰鹽被廣泛用于治療雙向情感障礙。Li+是一個非常小的離子（離子半徑0.76 Å），具有較高的水化熵（−519 kJ mol−1）。
人類缺乏鋰的癥狀主要表現(xiàn)為行為異常。低鋰攝入量與行為改變和攻擊性行為之間的聯(lián)系已被報道。作為一種藥物，鋰具有抗躁狂性質(zhì)。作為一種精神藥物，它通常以碳酸鋰的形式給藥。超過200萬美國成年人（占18歲以上人口的1%）患有雙向情感障礙。最近一項研究表明鋰會影響雙向情感障礙患者的外周血基因表達(dá)。對鋰有反應(yīng)的雙向情感障礙患者抑制細(xì)胞死亡的基因（Bcl2和IRS2）表達(dá)上調(diào)，而促進(jìn)細(xì)胞死亡的基因被下調(diào)，包括已知的促凋亡基因BAD和BAK1。這些結(jié)果提示BCL2及其相關(guān)基因表達(dá)增加是鋰發(fā)揮治療效果的生物學(xué)基礎(chǔ)。
鋰是糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）的抑制劑，負(fù)責(zé)阿爾茲海默癥中tau蛋白的過度磷酸化。在漢族人群中，谷氨酸脫羧酶樣蛋白1（GADL1）遺傳變異與雙向情感障礙患者對鋰治療的影響度存在聯(lián)系。兩個單核苷酸多態(tài)性rs17026688和rs17026651和GADL1變異IVS8+48delG是預(yù)測對鋰治療是否有響應(yīng)的亞裔雙向情感障礙人群的有用指標(biāo)。
鈉(Na, Z = 11)和鉀(K, Z = 19)都是必需元素，它們對細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的建立非常重要，體內(nèi)濃度總量分別約112克和160克。鈉離子和鉀離子的生物化學(xué)性質(zhì)相似，離子半徑分別是1.02和1.38 Å，水化焓分別為−406和−322 kJ mol−1。細(xì)胞膜中存在特異的鈉離子和鉀離子蛋白泵（Na/K ATPases），能區(qū)分兩種離子并使血漿鈉離子保持在較高的濃度（140 mM），細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度較低（12 mM），但是鉀離子的濃度梯度剛好相反（5 mM對140 mM），形成的電勢梯度負(fù)責(zé)神經(jīng)沖動的產(chǎn)生。鈉鉀離子跨膜的過程是Na+/K+ ATP酶驅(qū)動的主動運(yùn)輸過程，需要ATP水解供能。
Na+/K+ ATP酶每次可以向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)3個鈉離子，同時向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)2個鉀離子。這種電荷不相等的轉(zhuǎn)運(yùn)形成了膜兩側(cè)的電荷分離。鈉鉀泵是一個重要的神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生動作電位的原因。這個泵被稱為P型離子泵，因為ATP相互作用使轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白磷酸化，引起其構(gòu)性變化。對于神經(jīng)元，Na+/K+ ATP酶幾乎消耗了細(xì)胞所需能量的三分之二。這種轉(zhuǎn)運(yùn)依賴于結(jié)合水分子的動力學(xué)不穩(wěn)定性，其隨著離子進(jìn)入通道而迅速剝離。
鉀的天然放射性同位素是40K，其豐度為0.012%，β-發(fā)射半衰期為1.3×109年。一般人體內(nèi)大約有0.0169克40K，每分鐘衰變266000次。
銣（Rb, Z = 37）幾乎存在于所有的動物組織中，但被認(rèn)為不是必需的。體重80 kg的成人體內(nèi)約有37 mg銣。與鉀類似，銣在肌肉組織、紅細(xì)胞和臟器中的濃度較高，其生化性質(zhì)也與鉀相似。銣-82是一種非常有用的放射性核素，它衰變被電子俘獲可用于正電子發(fā)射斷層掃描（PET）。它可以在沒有回旋加速器的情況下產(chǎn)生，并且半衰期很短（75秒），可以連續(xù)成像，臨床上用于PET心肌灌注成像（MPI）。采用82Rb高計數(shù)率PET可以同時測量心肌血流（MBF）和MPI。該方法對個別病人解剖結(jié)構(gòu)或注射部位的選擇性較低，使其成為一種可以獲得準(zhǔn)確MBF數(shù)據(jù)而不損失圖像質(zhì)量 的工具。
銫（Cs, Z = 55）是體內(nèi)一種痕量非必需元素。人體內(nèi)約有1.6 mg銫，分布在肌肉、骨骼和血液中。銫-131（131Cs，電子俘獲衰變半衰期9.7天）作為前列腺癌的治療方法已在腫瘤學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用。它被用于近距離放射治療，治療時放射源被植入腫瘤內(nèi)或腫瘤附近，使腫瘤暴露在高劑量的輻射下，同時盡量減少健康組織的輻射暴露。一種具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的含有銫的碳硼烷最近被報道在小鼠模型中具有抗抑郁效果，其主要通過抑制陽離子選擇性嘌呤能受體離子通道P2X7R的孔道形成發(fā)揮作用。
第二組 堿土元素
鈹（Be, Z = 4）不是必需元素（體內(nèi)只有約3微克），其是一種高毒性化合物，可以導(dǎo)致過敏反應(yīng)。金屬-肽配位化學(xué)似乎在這種免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。Be2+是一個非常小的離子（0.41 Å），因此在水中高度酸化，[Be(H2O)4]2+的pKa為3.5，傾向于形成聚合氫氧化物。
當(dāng)人體通過皮膚接觸、吸入和移植含有金屬的人造物暴露在某些金屬離子時，人的免疫系統(tǒng)就會發(fā)起免疫攻擊。這些過敏反應(yīng)的程度可以只是簡單的不舒服也可以是威脅生命的系統(tǒng)性的疾病。目前研究最廣泛的人體過敏金屬是鎳和鈹。αβ T細(xì)胞在超敏反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。金屬離子作為半抗原起作用，半抗原是一種可以刺激免疫反應(yīng)的小分子，只有附著在蛋白質(zhì)等較大的載體上時，才能結(jié)合到主要表面組織相容性復(fù)合物（MHC）的表面。這導(dǎo)致MHC結(jié)合表面的修飾，從而激活T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。金屬特異性αβ T細(xì)胞受體（TCRs）通常是受MHC限制的（即T細(xì)胞只識別當(dāng)結(jié)合到人體自身MHC分子的抗原肽），尤其是MHCII類（MHCII）的限制。
盡管有許多模型被提出，但是金屬過敏的機(jī)制和分子基礎(chǔ)仍然知之甚少。慢性鈹病（CBD）是一種工作場所鈹暴露導(dǎo)致的超敏反應(yīng)疾病。CBD的特點(diǎn)是肺組織中鈹特異性CD4+ T細(xì)胞的集聚和肉芽腫性炎癥。取決于遺傳易感性和暴露的性質(zhì)，這種情況可能發(fā)生在2-16%的暴露工人。這種易感性與HLA-DP等位基因有關(guān)。
T細(xì)胞激活需要什么樣的鈹并沒有定論，很可能T細(xì)胞并不能區(qū)分不同的含鈹復(fù)合物。模擬表位和內(nèi)源性肽與MHCII和鈹形成復(fù)合物，此復(fù)合物可以被致病性CD4+ T細(xì)胞識別。這些多肽中的p4和p7的天冬氨酸和谷氨酸殘基圍繞鈹可能的結(jié)合位點(diǎn)與HLA-DP2一起形成鈹?shù)呐湮弧?/span>
鎂（Mg, Z = 12）是人體中豐度第四的元素，約含有25 g，分布于骨骼、骨骼肌和軟組織（30-40%）以及細(xì)胞外體液（1%）。Mg2+是復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯中必不可少的輔助因子。鎂還參與維持脂質(zhì)膜、核酸和核糖體的穩(wěn)定，在代謝網(wǎng)絡(luò)和信號傳導(dǎo)中起著重要的作用。它參與調(diào)控酶的活性，并將大分子傳遞到特定的復(fù)合物或者細(xì)胞中的不同位置。
盡管鎂對人體健康有影響，但是人們對調(diào)控鎂轉(zhuǎn)運(yùn)和存儲的分子機(jī)制知之甚少。MgtE和CorA是原核生物的Mg2+轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，是一種獨(dú)特的含有10個跨膜α螺旋的膜蛋白。MgtE和CorA通過專屬的調(diào)控結(jié)構(gòu)域?qū)ι硐嚓P(guān)的細(xì)胞內(nèi)Mg2+水平進(jìn)行感知和響應(yīng)。在這些結(jié)構(gòu)域內(nèi)，多個Mg2+結(jié)合位點(diǎn)調(diào)控離子通道的構(gòu)象，表明Mg2+的轉(zhuǎn)運(yùn)是受到嚴(yán)格調(diào)控的。
人的鎂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（MAGT1）是一個調(diào)控細(xì)胞內(nèi)最低水平游離Mg2+離子的關(guān)鍵調(diào)控因子。MAGT1基因缺陷可以導(dǎo)致淋巴瘤易感性以及EB病毒（EBV）水平升高。細(xì)胞內(nèi)游離Mg2+水平降低與NK細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞中自然殺傷激活受體NKG2D表達(dá)缺陷相關(guān)，也會影響細(xì)胞溶解殺傷對EBV的反應(yīng)。當(dāng)MGAT1缺陷病人給予鎂補(bǔ)充劑，可以使細(xì)胞內(nèi)Mg2+和NKG2D回到正常水平，也可以降低細(xì)胞的EBV感染。這些結(jié)果表明NKG2D的細(xì)胞溶解活性與EBV抗病毒免疫之間存在聯(lián)系。
Ca2+和Mg2+的生物化學(xué)性質(zhì)類似，Mg2+的離子半徑相對小一點(diǎn)，其交換結(jié)合水配體的速率更慢，在細(xì)胞內(nèi)的濃度更高。盡管體內(nèi)鈣（Ca, Z = 20）含量較高（約1.1 kg），細(xì)胞內(nèi)總濃度為1-10 mM，但是游離的Ca2+水平僅為納摩爾到微摩爾，其主要通過誘導(dǎo)鈣離子敏感蛋白肌鈣蛋白的機(jī)構(gòu)變化來調(diào)控骨骼肌和心肌的收縮。通過蛋白質(zhì)和小配體協(xié)調(diào)控制Ca2+可以確保血漿中的鈣離子處于過飽和狀態(tài)，而不會持續(xù)沉積磷酸鈣礦物質(zhì)到骨骼中。從所有真核細(xì)胞脂膜轉(zhuǎn)運(yùn)Ca2+的Ca2+ ATP酶由四個獨(dú)立的基因編碼。
在骨骼和牙齒中，細(xì)胞外膠原蛋白基質(zhì)的產(chǎn)生和礦化是由成骨細(xì)胞和成牙細(xì)胞來控制 。相比之下，破骨細(xì)胞清除骨礦物質(zhì)和骨基質(zhì)，使骨細(xì)胞對骨的形成和吸收起著重要的調(diào)節(jié)作用。這是調(diào)節(jié)體內(nèi)Ca2+以及Mg2+和磷酸鹽的關(guān)鍵步驟。破骨細(xì)胞能將骨吸收腔內(nèi)的pH值降到4.5，這是由于它們脂膜H+泵的作用，從而協(xié)助骨礦物質(zhì)的動員，同時分泌溶酶體酶消化有機(jī)基質(zhì)。大量的Ca2+被成熟的破骨細(xì)胞重吸收，Na+/Ca2+交換將過量的Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外以確保細(xì)胞的正常存活。
雖然人體內(nèi)約有0.4 g鍶（Sr，Z = 38），但是鍶不是必需元素。它在體內(nèi)的處理方式與鈣類似。鍶似乎有一些有益的影響，鍶鹽是眾所眾知的牙膏添加劑。經(jīng)常用含有鍶添加劑的牙膏刷牙可以增加外露牙釉質(zhì)的鍶含量，可以防止齲齒的發(fā)生，強(qiáng)化牙釉質(zhì)。
圖2. 雷奈酸鍶的高分子結(jié)構(gòu)，每個單體單元含有兩個Sr2+離子
藥物鍶（II）雷奈酸酯有助于骨生長，增加骨密度，降低骨密度骨質(zhì)疏松患者骨折的發(fā)生率。X射線衍射分析藥物鍶（II）雷奈酸酯發(fā)現(xiàn)了一種聚合物結(jié)構(gòu)，每個Sr2+離子與羧酸鹽和水原子結(jié)合。在臨床試驗期間，服用該藥物的女性表現(xiàn)出顯著的骨密度增加。骨密度增長的一半被認(rèn)為是Sr的原子量比Ca高的結(jié)果，另一半是真正的骨密度增加。局部制劑中使用鍶鹽添加劑可以減少刺激性接觸性皮炎的癥狀。這種過敏影響了使用外用藥、化妝品和個人護(hù)理產(chǎn)品的很多人。鍶-89是一種被批準(zhǔn)的醫(yī)用放射性核素，β-發(fā)射半衰期為50.5天，常以氯化物鹽的形式使用。其在成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)移中的攝取約為正常骨骼中的6倍。它能有效緩解乳腺癌和前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移性疼痛。
人體內(nèi)大約含有24 mg鋇（Ba，Z = 56）。鋇不是必需元素，通常具有毒性。在醫(yī)學(xué)上，鋇最著名的用途是（相對不溶的）BaSO4餐，其作為一種造影劑用于胃腸道X射線成像，提供食管、胃和十二指腸的X線片。硫酸鋇在水中的溶解度極低（3.1 mgL-1），不易揮發(fā)，因此對身體無害。少量的Ba2+離子可以被胃酸溶解。巴西堅果中的鋇含量有時令人擔(dān)憂。有報道稱，一名男子從92克巴西堅果中單次攝入179毫克鋇。
鐳（Ra, Z = 88）的所有同位素都是放射性的。我們體內(nèi)有超微量的鐳，其沒有什么有益的作用。二氯化鐳-223是一種α射線藥物（半衰期為11.4天），批準(zhǔn)用于治療有癥狀的骨轉(zhuǎn)移和對去勢治療耐受的前列腺癌。223Ra2+是Ca2+的模擬物，短程高能α粒子可以選擇性地靶向骨轉(zhuǎn)移，引起雙鏈DNA斷裂，并具有極大的局部細(xì)胞毒性，產(chǎn)生的骨髓抑制作用可以忽略。223Ra在體內(nèi)的活性提高了其前列腺癌骨轉(zhuǎn)移病人臨床試驗的有效性和安全性。這是一種有效緩解骨痛的藥物。
