干貨分享丨生命元素系列之氫、堿和堿土元素
哪些元素是人類生命所必需的？不同元素在醫學中有什么應用？來自英國華威大學的Prinessa Chellan和Peter J. Sadler在Philosophical Transactions A以 “The elements of life and medicines” 為題對元素周期表中的元素進行逐一介紹。
哪些元素是人類生命所必需的？這是常常被問及的問題，表面看起來非常簡單，實則不然。當你思考的時間越長，你會覺得回答起來越復雜。我們知道人類基因組的序列，也清楚其元素組成。然而，一種元素對生命既有有益的一面也有有害的一面。舉個例子，人體內大概含有80 mg左右的銅，銅作為一種必需的微量元素在包括連接組織、骨頭和神經發育等眾多人類生理過程中都發揮重要功能，但是慢性銅中毒可以導致肝損傷，急性銅中毒會導致腸胃道炎癥反應。
關于上述問題的回答也取決于我們如何定義“人類生命”。我們與大量的微生物是共生關系，人類腸道中有大約500-1000種細菌，細菌的細胞數比人體細胞數的10倍還多。如果這些細菌對元素的需求與我們自身的細胞不同，我們把這些元素能否稱為人類生命的必需元素？
人體內含有至少60種可以檢測到的化學元素，然而僅有大約25種被認為參與人體的健康功能。其他元素的重要性仍在爭論之中，比如砷、鉻、硼和鋰，但是大多數實驗都是在實驗動物中進行的。另外某些超微量元素在人體中的營養價值很難判斷。四五十年前營養學家主要使用嚙齒動物模型做實驗來研究元素的必要性。類似的實驗花費頗多并且耗時，實驗中需要純化食物中的所有成分，并且要保證動物生活在特定環境中。營養學研究者Schwarz不但發現了硒是必需元素，也發現Sn、Si和Cd同樣必不可少。
營養需求應該考慮營養物質的總體健康效應，而不只是它們對預防病理缺陷中的影響。對健康有益的超痕量元素值得制定特定的日攝入推薦量，包括I、Se、Mn、Mo、Cr和B，以及Co和維生素B12。攝入后明顯有益的元素包括砷、氟、鋰、鎳、硅和釩。健康飲食也建議適當提供Al、Br、Cd、Ge、Pb、Rb和Sn。有關微量元素重要性的營養研究似乎并沒有得到足夠的重視。將嚙齒動物研究所得到的結果外推到人類需要格外小心，因為人類和嚙齒動物的基因序列不同，因此蛋白質序列也不同。某些低分子量代謝物（比如檸檬酸鹽等金屬螯合劑）的含量也可能不同。
本文將元素周期表分為四個部分，重點介紹當前對必需元素的了解和相關知識，元素在診斷和治療中的作用，以及它們與生物活性相關的化學特性。
第一部分：氫、堿金屬和堿土元素篇
第一組 氫和堿金屬元素
氫（H, Z = 1）作為宇宙中含量最豐富的元素，其必要性是毫無疑問的。氫離子對維持pH值非常重要，大多數體液和組織內，pH值都穩定地保持在7.4左右，升高或降低都是不正常的信號。pH值的調控是通過緩沖液來實現的，比如血液中的碳酸/碳酸氫鹽和蛋白質。在腫瘤組織中，pH值可以低到6-7，溶酶體中為4-5，核內體中甚至低到5.5。腸胃道中，十二指腸內pH值6-6.5，大腸為3.5-7，胃中為1-3。雖然自然中大多數氫元素為氕1H（99.9885%），在我們的飲食中也存在少量的重氫氘2H。同位素動力學效應對生命的影響和較重同位素生化反應的減緩在地球化學界是被公認的有趣現象。制藥工業在許多方面使用2H，包括利用同位素動力學效應來減緩藥物代謝（例如C-D鍵的裂解速度比C-H鍵慢6-10倍），質譜示蹤和醫學成像。放射性氚(3H，半衰期為12.3年)用作放射性示蹤劑。據目前所知，人體并不直接使用氫氣。但是，氫氣是很多細菌的重要還原劑。氫化酶存在于光和細菌、固氮菌藍藻、嚴格厭氧菌、沙門氏菌和大腸桿菌中。
圖1.堿金屬離子的離子半徑和水化熵
鋰（Li, Z = 3）不是必需元素，但是在某些自然界中的水里以Li+的形式存在，尤其是溫泉水和一些商業瓶裝礦泉水。人體內有約2.4 mg Li，也許低劑量的鋰對人體有益。在醫藥領域，鋰鹽被廣泛用于治療雙向情感障礙。Li+是一個非常小的離子（離子半徑0.76 Å），具有較高的水化熵（−519 kJ mol−1）。
人類缺乏鋰的癥狀主要表現為行為異常。低鋰攝入量與行為改變和攻擊性行為之間的聯系已被報道。作為一種藥物，鋰具有抗躁狂性質。作為一種精神藥物，它通常以碳酸鋰的形式給藥。超過200萬美國成年人（占18歲以上人口的1%）患有雙向情感障礙。最近一項研究表明鋰會影響雙向情感障礙患者的外周血基因表達。對鋰有反應的雙向情感障礙患者抑制細胞死亡的基因（Bcl2和IRS2）表達上調，而促進細胞死亡的基因被下調，包括已知的促凋亡基因BAD和BAK1。這些結果提示BCL2及其相關基因表達增加是鋰發揮治療效果的生物學基礎。
鋰是糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）的抑制劑，負責阿爾茲海默癥中tau蛋白的過度磷酸化。在漢族人群中，谷氨酸脫羧酶樣蛋白1（GADL1）遺傳變異與雙向情感障礙患者對鋰治療的影響度存在聯系。兩個單核苷酸多態性rs17026688和rs17026651和GADL1變異IVS8+48delG是預測對鋰治療是否有響應的亞裔雙向情感障礙人群的有用指標。
鈉(Na, Z = 11)和鉀(K, Z = 19)都是必需元素，它們對細胞穩態的建立非常重要，體內濃度總量分別約112克和160克。鈉離子和鉀離子的生物化學性質相似，離子半徑分別是1.02和1.38 Å，水化焓分別為−406和−322 kJ mol−1。細胞膜中存在特異的鈉離子和鉀離子蛋白泵（Na/K ATPases），能區分兩種離子并使血漿鈉離子保持在較高的濃度（140 mM），細胞內鈉離子濃度較低（12 mM），但是鉀離子的濃度梯度剛好相反（5 mM對140 mM），形成的電勢梯度負責神經沖動的產生。鈉鉀離子跨膜的過程是Na+/K+ ATP酶驅動的主動運輸過程，需要ATP水解供能。
Na+/K+ ATP酶每次可以向細胞外轉運3個鈉離子，同時向細胞內轉運2個鉀離子。這種電荷不相等的轉運形成了膜兩側的電荷分離。鈉鉀泵是一個重要的神經細胞產生動作電位的原因。這個泵被稱為P型離子泵，因為ATP相互作用使轉運蛋白磷酸化，引起其構性變化。對于神經元，Na+/K+ ATP酶幾乎消耗了細胞所需能量的三分之二。這種轉運依賴于結合水分子的動力學不穩定性，其隨著離子進入通道而迅速剝離。
鉀的天然放射性同位素是40K，其豐度為0.012%，β-發射半衰期為1.3×109年。一般人體內大約有0.0169克40K，每分鐘衰變266000次。
銣（Rb, Z = 37）幾乎存在于所有的動物組織中，但被認為不是必需的。體重80 kg的成人體內約有37 mg銣。與鉀類似，銣在肌肉組織、紅細胞和臟器中的濃度較高，其生化性質也與鉀相似。銣-82是一種非常有用的放射性核素，它衰變被電子俘獲可用于正電子發射斷層掃描（PET）。它可以在沒有回旋加速器的情況下產生，并且半衰期很短（75秒），可以連續成像，臨床上用于PET心肌灌注成像（MPI）。采用82Rb高計數率PET可以同時測量心肌血流（MBF）和MPI。該方法對個別病人解剖結構或注射部位的選擇性較低，使其成為一種可以獲得準確MBF數據而不損失圖像質量 的工具。
銫（Cs, Z = 55）是體內一種痕量非必需元素。人體內約有1.6 mg銫，分布在肌肉、骨骼和血液中。銫-131（131Cs，電子俘獲衰變半衰期9.7天）作為前列腺癌的治療方法已在腫瘤學領域應用。它被用于近距離放射治療，治療時放射源被植入腫瘤內或腫瘤附近，使腫瘤暴露在高劑量的輻射下，同時盡量減少健康組織的輻射暴露。一種具有中樞神經系統活性的含有銫的碳硼烷最近被報道在小鼠模型中具有抗抑郁效果，其主要通過抑制陽離子選擇性嘌呤能受體離子通道P2X7R的孔道形成發揮作用。
第二組 堿土元素
鈹（Be, Z = 4）不是必需元素（體內只有約3微克），其是一種高毒性化合物，可以導致過敏反應。金屬-肽配位化學似乎在這種免疫反應中起著關鍵作用。Be2+是一個非常小的離子（0.41 Å），因此在水中高度酸化，[Be(H2O)4]2+的pKa為3.5，傾向于形成聚合氫氧化物。
當人體通過皮膚接觸、吸入和移植含有金屬的人造物暴露在某些金屬離子時，人的免疫系統就會發起免疫攻擊。這些過敏反應的程度可以只是簡單的不舒服也可以是威脅生命的系統性的疾病。目前研究最廣泛的人體過敏金屬是鎳和鈹。αβ T細胞在超敏反應中起著至關重要的作用。金屬離子作為半抗原起作用，半抗原是一種可以刺激免疫反應的小分子，只有附著在蛋白質等較大的載體上時，才能結合到主要表面組織相容性復合物（MHC）的表面。這導致MHC結合表面的修飾，從而激活T細胞的免疫反應。金屬特異性αβ T細胞受體（TCRs）通常是受MHC限制的（即T細胞只識別當結合到人體自身MHC分子的抗原肽），尤其是MHCII類（MHCII）的限制。
盡管有許多模型被提出，但是金屬過敏的機制和分子基礎仍然知之甚少。慢性鈹病（CBD）是一種工作場所鈹暴露導致的超敏反應疾病。CBD的特點是肺組織中鈹特異性CD4+ T細胞的集聚和肉芽腫性炎癥。取決于遺傳易感性和暴露的性質，這種情況可能發生在2-16%的暴露工人。這種易感性與HLA-DP等位基因有關。
T細胞激活需要什么樣的鈹并沒有定論，很可能T細胞并不能區分不同的含鈹復合物。模擬表位和內源性肽與MHCII和鈹形成復合物，此復合物可以被致病性CD4+ T細胞識別。這些多肽中的p4和p7的天冬氨酸和谷氨酸殘基圍繞鈹可能的結合位點與HLA-DP2一起形成鈹的配位。
鎂（Mg, Z = 12）是人體中豐度第四的元素，約含有25 g，分布于骨骼、骨骼肌和軟組織（30-40%）以及細胞外體液（1%）。Mg2+是復制、轉錄和翻譯中必不可少的輔助因子。鎂還參與維持脂質膜、核酸和核糖體的穩定，在代謝網絡和信號傳導中起著重要的作用。它參與調控酶的活性，并將大分子傳遞到特定的復合物或者細胞中的不同位置。
盡管鎂對人體健康有影響，但是人們對調控鎂轉運和存儲的分子機制知之甚少。MgtE和CorA是原核生物的Mg2+轉運系統，是一種獨特的含有10個跨膜α螺旋的膜蛋白。MgtE和CorA通過專屬的調控結構域對生理相關的細胞內Mg2+水平進行感知和響應。在這些結構域內，多個Mg2+結合位點調控離子通道的構象，表明Mg2+的轉運是受到嚴格調控的。
人的鎂轉運蛋白1（MAGT1）是一個調控細胞內最低水平游離Mg2+離子的關鍵調控因子。MAGT1基因缺陷可以導致淋巴瘤易感性以及EB病毒（EBV）水平升高。細胞內游離Mg2+水平降低與NK細胞和CD8+ T細胞中自然殺傷激活受體NKG2D表達缺陷相關，也會影響細胞溶解殺傷對EBV的反應。當MGAT1缺陷病人給予鎂補充劑，可以使細胞內Mg2+和NKG2D回到正常水平，也可以降低細胞的EBV感染。這些結果表明NKG2D的細胞溶解活性與EBV抗病毒免疫之間存在聯系。
Ca2+和Mg2+的生物化學性質類似，Mg2+的離子半徑相對小一點，其交換結合水配體的速率更慢，在細胞內的濃度更高。盡管體內鈣（Ca, Z = 20）含量較高（約1.1 kg），細胞內總濃度為1-10 mM，但是游離的Ca2+水平僅為納摩爾到微摩爾，其主要通過誘導鈣離子敏感蛋白肌鈣蛋白的機構變化來調控骨骼肌和心肌的收縮。通過蛋白質和小配體協調控制Ca2+可以確保血漿中的鈣離子處于過飽和狀態，而不會持續沉積磷酸鈣礦物質到骨骼中。從所有真核細胞脂膜轉運Ca2+的Ca2+ ATP酶由四個獨立的基因編碼。
在骨骼和牙齒中，細胞外膠原蛋白基質的產生和礦化是由成骨細胞和成牙細胞來控制 。相比之下，破骨細胞清除骨礦物質和骨基質，使骨細胞對骨的形成和吸收起著重要的調節作用。這是調節體內Ca2+以及Mg2+和磷酸鹽的關鍵步驟。破骨細胞能將骨吸收腔內的pH值降到4.5，這是由于它們脂膜H+泵的作用，從而協助骨礦物質的動員，同時分泌溶酶體酶消化有機基質。大量的Ca2+被成熟的破骨細胞重吸收，Na+/Ca2+交換將過量的Ca2+轉運到細胞外以確保細胞的正常存活。
雖然人體內約有0.4 g鍶（Sr，Z = 38），但是鍶不是必需元素。它在體內的處理方式與鈣類似。鍶似乎有一些有益的影響，鍶鹽是眾所眾知的牙膏添加劑。經常用含有鍶添加劑的牙膏刷牙可以增加外露牙釉質的鍶含量，可以防止齲齒的發生，強化牙釉質。
圖2. 雷奈酸鍶的高分子結構，每個單體單元含有兩個Sr2+離子
藥物鍶（II）雷奈酸酯有助于骨生長，增加骨密度，降低骨密度骨質疏松患者骨折的發生率。X射線衍射分析藥物鍶（II）雷奈酸酯發現了一種聚合物結構，每個Sr2+離子與羧酸鹽和水原子結合。在臨床試驗期間，服用該藥物的女性表現出顯著的骨密度增加。骨密度增長的一半被認為是Sr的原子量比Ca高的結果，另一半是真正的骨密度增加。局部制劑中使用鍶鹽添加劑可以減少刺激性接觸性皮炎的癥狀。這種過敏影響了使用外用藥、化妝品和個人護理產品的很多人。鍶-89是一種被批準的醫用放射性核素，β-發射半衰期為50.5天，常以氯化物鹽的形式使用。其在成骨細胞轉移中的攝取約為正常骨骼中的6倍。它能有效緩解乳腺癌和前列腺癌的骨轉移性疼痛。
人體內大約含有24 mg鋇（Ba，Z = 56）。鋇不是必需元素，通常具有毒性。在醫學上，鋇最著名的用途是（相對不溶的）BaSO4餐，其作為一種造影劑用于胃腸道X射線成像，提供食管、胃和十二指腸的X線片。硫酸鋇在水中的溶解度極低（3.1 mgL-1），不易揮發，因此對身體無害。少量的Ba2+離子可以被胃酸溶解。巴西堅果中的鋇含量有時令人擔憂。有報道稱，一名男子從92克巴西堅果中單次攝入179毫克鋇。
鐳（Ra, Z = 88）的所有同位素都是放射性的。我們體內有超微量的鐳，其沒有什么有益的作用。二氯化鐳-223是一種α射線藥物（半衰期為11.4天），批準用于治療有癥狀的骨轉移和對去勢治療耐受的前列腺癌。223Ra2+是Ca2+的模擬物，短程高能α粒子可以選擇性地靶向骨轉移，引起雙鏈DNA斷裂，并具有極大的局部細胞毒性，產生的骨髓抑制作用可以忽略。223Ra在體內的活性提高了其前列腺癌骨轉移病人臨床試驗的有效性和安全性。這是一種有效緩解骨痛的藥物。
