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干貨分享丨代謝組學(xué)探究抑郁癥與腸道菌群的相互作用
抑郁癥的簡介及其治療
抑郁癥（Major Depressive Disorder, MDD）是一種以情緒低落、興趣減退、思維遲緩、悲傷消極、無價值感和負罪感等主要臨床特征的慢性精神障礙疾病，常伴有食欲不振、疲勞感增加、失眠、注意力不集中等癥狀。是全世界致殘能力最強的精神疾病之一，成年人群終生患病率約為20%，具有高發(fā)病率、高死亡率、高漏診率等特點。而MDD作為一種復(fù)雜的精神類疾病，目前發(fā)病機制尚不可知，其病因和臨床表現(xiàn)多種多樣，不同亞型之間存在明顯的異質(zhì)性。臨床上對MDD的診斷主要依賴于醫(yī)師對患者的癥狀表現(xiàn)進行診斷評估。這種診斷方法受臨床醫(yī)師的經(jīng)驗及患者自身的主觀因素等影響，導(dǎo)致不能對MDD進行準確有效地識別，并不能準確有效的診斷MDD。
圖1 抑郁癥早期癥狀
目前臨床上對MDD的治療仍然以藥物治療為主，使用的大多數(shù)抗抑郁藥是基于“中樞神經(jīng)系統(tǒng)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)傳遞功能下降”的致病機制研發(fā)的，通過不同途徑提高神經(jīng)元突觸間隙單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度，以期達到治療目的。除了藥物治療，臨床上還采用其他物理治療方式，如心理治療、磁性劫持療法（MST）、電休克療法、經(jīng)顱磁刺激療法（TMS）等和藥物相結(jié)合的辦法治療MDD。心理治療往往是緩解病人的消極、自卑、絕望等情緒，從而使患者恢復(fù)日常生活和社會活動。此外，適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉可以幫助人們減少壓力，放松心情，減輕抑郁情緒。
圖2 治療抑郁癥常用藥物
基于代謝組學(xué)的MDD研究
代謝組是指某一生物或細胞受內(nèi)源性或外源性干擾后整個生物體系內(nèi)所有的代謝物。代謝組學(xué)是系統(tǒng)生物學(xué)的一個分支，是繼基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)后新發(fā)展起來的一門學(xué)科，與其他組學(xué)不同的是，代謝組學(xué)告訴我們生物體系已經(jīng)發(fā)生了什么，能實時動態(tài)反映生物體的當(dāng)前狀態(tài)。MDD患者腦組織樣本不易獲取，目前以血液樣本為代表的外周組織是MDD患者代謝研究的主要載體，相關(guān)研究表明與健康人相比，MDD患者的外周組織代謝出現(xiàn)紊亂。而外周器官代謝的改變可作為MDD治療的潛在靶點，說明代謝物可能在MDD的控制中樞與外周器官的相互作用中起重要作用。因此，用代謝組學(xué)的方法尋找MDD相關(guān)的潛在生物標志物不僅有利于揭示其病理機制，還為MDD的早期診斷和預(yù)后提供重要的物質(zhì)基礎(chǔ)。隨著近二十年來系統(tǒng)生物學(xué)的飛速發(fā)展，包括液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）、氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）和核磁共振（NMR）在內(nèi)的代謝組學(xué)技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于篩選MDD特征標記代謝物、探究其發(fā)病機制和抗抑郁藥干預(yù)后的血液、尿液和腦脊液樣本中的代謝組變化規(guī)律。
圖3 代謝組學(xué)研究常用技術(shù)
腸道菌群與MDD之間可能存在關(guān)聯(lián)
腸道是人體最大的微生態(tài)系統(tǒng)，在健康狀態(tài)下，腸道菌群處于微妙的動態(tài)平衡狀態(tài)，一旦受到宿主自身及外界環(huán)境變化的影響，宿主與菌群之間的平衡狀態(tài)就會被打破，導(dǎo)致腸道微生態(tài)系統(tǒng)失衡，失衡的腸道菌群會產(chǎn)生不同的代謝物；代謝物可通過影響腸道神經(jīng)系統(tǒng)影響大腦，出現(xiàn)情緒、認知行為異常，最終導(dǎo)致MDD的發(fā)生。
目前已有大量的研究報道已經(jīng)證實腸道菌群與腸道疾病（如炎癥性腸病、腸易激綜合征和結(jié)直腸癌等）、代謝性疾病（如肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝等）和免疫系統(tǒng)疾病（如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）的發(fā)生發(fā)展有著密不可分的關(guān)系。另外，腸道菌群也與神經(jīng)精神疾病相關(guān)，其通過“微生物-腸-腦”（MGB）軸實現(xiàn)消化系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間雙向動態(tài)溝通、互相作用、介導(dǎo)代謝、外周免疫等（Wang et al, 2014）。腸道菌群作為“微生物-腸-腦”軸的重要組成部分，能通過多種方式影響神經(jīng)系統(tǒng)，如腸道菌群可調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)（谷氨酸、乙酰膽堿、兒茶酚胺、γ-氨基丁酸、血清素、多巴胺、去甲腎上腺素）的合成與功能，這些代謝物會影響大腦中相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)及其前體的濃度，并可能直接或間接影響大腦的神經(jīng)元活動和認知功能。
圖4 與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的微生物-腸-腦軸
MDD患者腸道菌群中菌種的改變
2019年，Valles-Colomer M等人在《Nature microbiology》雜志發(fā)表了一項研究。研究表明歐洲MDD患者與正常人相比，其腸道內(nèi)糞球菌屬Coprococcus和小桿菌屬Dialister這兩種腸道菌群稀少。其中，Coprococcus 似乎有一條與多巴胺（MDD發(fā)病過程中關(guān)鍵的腦信號）代謝有關(guān)的代謝途徑（Valles-Colomer et al, 2019）。2020年，Zahra Amirkhanzadeh Barandouzi等人在雜志《Frontiers in Psychiatry》上的研究表明。MDD患者與健康人群相比，細菌的多樣性和豐度存在差異，患者部分菌種的豐度增加（厭氧菌、鏈球菌、膠菌屬、土桿菌屬、副桿菌屬、埃格特菌屬、克雷伯氏菌屬等）；糞桿菌、雙歧桿菌、大腸桿菌/志賀氏菌等菌種豐度減少。值得注意的是，在MDD患者的腸道菌群中豐度發(fā)生改變的菌種通常具有碳水化合物代謝能力，如雙歧桿菌、糞桿菌和瘤胃球菌等。作者認為由于腸道菌群紊亂導(dǎo)致有益代謝物減少，有害代謝物增加，影響了中樞神經(jīng)，進而改變神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺的水平，最終影響個體情緒行為，導(dǎo)致MDD發(fā)生（Barandouzi et al, 2020）。祖先鵬的博士論文中對114例糞便樣本（抑郁癥與健康人樣本1：1配對）分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)MDD患者與健康人群的腸道菌群結(jié)構(gòu)存在顯著差異，導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)失衡的主要特征是一些條件致病菌或潛在致病菌屬的豐度顯著增加，而對腸道有益的產(chǎn)丁酸鹽菌和抗炎性菌屬的豐度明顯減少。作者推斷這些菌群變化可能在MDD發(fā)生和發(fā)展過程中起到一定的作用。通過對MDD血清和尿液篩選的差異代謝物與測序得到的腸道菌群數(shù)據(jù)進行相關(guān)性分析，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MDD患者腸道內(nèi)產(chǎn)SCFAs（醋酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽和戊酸鹽）的細菌菌屬與涉及能量代謝、膽汁酸代謝、氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)代謝的代謝物存在相關(guān)性，提示我們腸道菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)可能影響這些代謝途徑，進而影響了宿主的代謝表型（祖先鵬，2018）。
圖5 MDD與正常人腸道菌群基因組檢測
探究MDD可能存在的代謝途徑及潛在生物標志
（1）膽汁酸代謝
膽汁酸（Bile acids, BAs）是膽汁中的主要成分，在肝臟中由膽固醇合成，并由腸道細菌酶進一步加工，因此在其代謝過程中需要人類和腸道微生物組的酶解過程。BAs參與一系列重要的宿主功能，如脂質(zhì)運輸和代謝，細胞信號傳導(dǎo)和能量穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。近期Siamak Mahmoudian Dehkordi等采用代謝組學(xué)技術(shù)分析了MDD患者的血清中的初級膽汁酸和次級膽汁酸。并評估了BAs濃度與抑郁癥患者抑郁嚴重程度的關(guān)系。其結(jié)果顯示代表腸道微生物組組成變化的BAs圖譜與較高的焦慮水平和一線治療失敗的可能性增加有關(guān)（MahmoudianDehkordi et al, 2020）。如果得到證實，這些發(fā)現(xiàn)表明有可能開發(fā)出針對以腸道菌群失調(diào)為特征的MDD的腸道微生物組導(dǎo)向療法；2022年6月，Wu Lirong在雜志《Proteomics》發(fā)表的論文中提到膽汁酸在抑郁癥、阿爾茨海默病和中風(fēng)這三種高發(fā)腦部疾病中的起到了一定的影響，通過探討B(tài)As特征及其代謝途徑，篩選到與疾病發(fā)展相關(guān)的潛在標記物生物堿，其機理作用的重點是炎癥、“微生物-腸-腦”軸和細胞凋亡（Wu et al, 2022）。
（2）神經(jīng)遞質(zhì)代謝
2018年，Shan Liang等人發(fā)表的研究詳細闡述了腸道菌群在MDD發(fā)病中的作用，并得出以下結(jié)論：由于遺傳或外界因素導(dǎo)致的腸道菌群紊亂，在其代謝產(chǎn)物的作用下，導(dǎo)致腸道中5-羥色胺和多巴胺的釋放和作用減少，阻礙腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的合成，進而導(dǎo)致或加重抑郁癥（Shan et al, 2018）；Yu Du等人在《Heliyon》發(fā)表研究，闡明了腸道菌群紊亂通過單胺類神經(jīng)遞質(zhì)釋放和功效的調(diào)節(jié)、下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸活性和功能的改變以及BDNF表達的調(diào)節(jié)影響MDD的發(fā)生，表明“微生物-腸-腦”軸在抑郁癥發(fā)生中的重要作用（Yu et al, 2020）。
（3）其他代謝
Hilde de Kluiver利用代謝譜分析特征標記代謝物，主要結(jié)論如下：MDD患者與健康對照組有7個標志物存在顯著差異，分別是乙酰糖蛋白、二十二碳六烯酸、血清總甘油三酯、ω-3脂肪酸、極低密度脂蛋白（VLDL）中的甘油三酯、載脂蛋白B和VLDL膽固醇（P均<0.05）（Kluiver et al, 2020）。
Jun-Xi Pan等的研究中首次全面評估了MDD患者血液中多種神經(jīng)遞質(zhì)，通過對血漿中多個神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的代謝物進行靶向評估，確定了血漿中的神經(jīng)特征標記代謝物：多巴胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸（GABA）和血清素（5-HT）等，本研究中的生物標志物組合包括三種代謝途徑，血漿神經(jīng)遞質(zhì)代謝物譜的改變對MDD患者具有潛在的診斷價值（Pan et al, 2018）。
小結(jié)
基于血液、尿液及糞便樣本，代謝組學(xué)技術(shù)正在逐步探討MDD的發(fā)病與治療相關(guān)的分子機制，并建立可行的客觀診斷及預(yù)后預(yù)測體系。采用代謝組學(xué)技術(shù)研究MDD患者的代謝表型并結(jié)合腸道菌群多樣性結(jié)構(gòu)特征，為揭示MDD的病理生理機制提供了新的視角，對今后診斷和治療MDD具有重要意義。
