重磅綜述丨Nat Metab代謝信使：神經酰胺
神經酰胺
神經酰胺在肥胖或血脂異常的個體中積累，會引發組織功能障礙，與糖尿病和心血管疾病相關聯。在眾多類型的脂質中，神經酰胺等鞘脂是最有害的，它們調節信號傳導和代謝通路，驅動胰島素抵抗、甘油三酯產生、細胞凋亡和纖維化。
美國猶他大學糖尿病與代謝中心Scott A. Summers研究團隊于2019年10月在Nature Metabolism期刊上發表題為“Metabolic Messengers: ceramides”的論文，回顧了神經酰胺的研究歷史，探索它們的發現和作用機制，進化壓力賦予它們獨特的屬性，以及神經酰胺減少療法作為心血管疾病治療的潛力。原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s42255-019-0134-8。
神經酰胺：信號分子
神經酰胺是大多數鞘脂的前體，通過棕櫚酰CoA和絲氨酸的縮合引發四步生物合成產生。首先絲氨酸與棕櫚酰CoA在絲氨酸棕櫚酰轉移酶（SPT）的催化下產生酮鞘氨醇，然后被3-酮鞘氨酸還原酶迅速轉化為鞘氨醇。這種鞘氨醇支架隨后又獲得脂肪酸，產生二氫神經酰胺。二氫神經酰胺去飽和酶將一個雙鍵插入二氫神經酰胺的鞘氨醇堿中，從而產生神經酰胺。神經酰胺進一步可以生成鞘脂。
20世紀80年代末和90年代初，Hannun、Obeid和Kolesnick實驗室的開創性研究表明，腫瘤壞死因子等應激刺激會激活鞘磷脂酶，從而急性釋放神經酰胺。證實了神經酰胺作為細胞內信使的功能。Unger實驗室發現，從頭合成產生的神經酰胺是將飽和脂肪酸與胰腺β細胞凋亡聯系起來的中間體，這也首次表明了神經酰胺在糖尿病的β細胞衰竭中發揮著關鍵作用。20世紀90年代末，Scott A. Summers等人發現神經酰胺也能抑制胰島素刺激的葡萄糖的攝取，這說明神經酰胺在胰島素抵抗中發揮著作用。
神經酰胺：脂質過載信號
游離脂肪酸（FFA）是一種能量密集的分子，具有兩親性、類似洗滌劑的性質。FFA可以快速結合到大分子中，從而確保其細胞內濃度保持的非常低。進入細胞后，FFA會立即與CoA結合，形成脂酰CoA。當能量需求高時，脂酰CoA與肉堿結合，使其能夠進入到線粒體中進行β-氧化。當能量需求低時，脂酰CoA會與甘油結合，產生甘油三酯，這是身體中的主要燃料儲存物。當細胞的能量需求得到滿足，甘油三酯儲存飽和時，脂酰CoA會進入上述神經酰胺生物合成途徑。
在營養過載的條件下積累的鞘脂，尤其是神經酰胺，會啟動幫助細胞處理過量攝入的脂肪酸的作用并發生以下活動：
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神經酰胺可促進轉移酶向細胞膜轉運，從而支持FFA跨膜的安全運輸，并加速轉化為脂酰CoA。
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神經酰胺誘導或激活部分基因（例如SREBP基因），促進FFA形成甘油三酯在脂滴中儲存。
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神經酰胺抑制葡萄糖和氨基酸的攝取，從而導致脂肪酸作為能量的首要來源。
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神經酰胺降可低線粒體膜電位從而降低線粒體效率，導致脂肪酸分子產生的ATP量減少。
較低的線粒體效率最終使細胞燃燒更多的脂肪酸。
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神經酰胺可阻斷激素敏感脂肪酶（HSL）的激活來減緩脂解。
總的來說，鞘脂作用促進了脂肪酸的利用和儲存。這種細胞能力在脂質過剩的情況下是有益的。進一步預測，神經酰胺對細胞凋亡和纖維化的影響可能是這種反應的延伸，當FFA水平特別高時，它可以幫助生物體擺脫受損細胞。這種保護機制將限制異常FFA驅動的膜裂解后細胞質成分溢出所造成的損害。
抑制神經酰胺生物合成可改善心血管疾病
神經酰胺的作用在急性營養超負荷時可以保護細胞和生物體，但在肥胖的情況下是有害的。這些神經酰胺的作用解釋了糖尿病前期的“選擇性”胰島素抵抗。這種狀態致使胰島素對葡萄糖的使用降低增加甘油三酯的生成，增加了糖尿病、動脈粥樣硬化、高血壓和心力衰竭的風險。干預性減少神經酰胺可以逆轉選擇性胰島素抵抗，并防止心臟代謝紊亂的發展。
有研究證明，使用絲氨酸棕櫚酰轉移酶（SPT）抑制劑-肉豆蔻素作用于ApoE基因敲除的小鼠，可預防或逆轉動脈粥樣硬化。此后不久，對各種嚙齒動物模型（小鼠、大鼠和倉鼠）的研究也表明， SPT可以預防或逆轉胰島素抵抗、肝脂肪變性、2型糖尿病、高血壓和心血管疾病。同樣的，從成年小鼠中切除Degs1基因（編碼二氫神經酰胺去飽和酶-1，這種酶在神經酰胺骨架中插入一個重要的雙鍵）可以完全逆轉2型糖尿病前期。這些研究強調了神經酰胺作為葡萄糖穩態調節因子的重要性，并確定了一個可用于逆轉糖尿病前期疾病的治療靶點。這些發現都表明，神經酰胺的形成對于本文所述的信號傳導機制至關重要。
神經酰胺水平可預測心血管疾病的嚴重程度
質譜和脂質組學的進步使研究人員能夠測量大型組織生物庫中的鞘脂，揭示了血清和組織神經酰胺與胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病之間的密切關系。
血清圖譜研究表明，在對患有或不患有冠狀動脈疾病的患者的研究中，發現含有C16:0、C18:0和C24:1酰基鏈的神經酰胺對未來的死亡和重大心血管疾病顯示出重要的預測價值，超過了包括低密度脂蛋白膽固醇在內的傳統風險指標；血清神經酰胺與胰島素抵抗之間存在關聯；二氫神經酰胺和神經酰胺與糖尿病發展之間存在關系，二氫神經酰胺的含量可以很好地顯示神經酰胺流量的變化，它可以在疾病發作前9年預測糖尿病的發展。
組織圖譜研究表明，Yki Jarvinen實驗室發現人體肝臟中C16:0和其他飽和神經酰胺與胰島素抵抗密切相關，與脂肪變性無關。后續小鼠實驗中，也發現過量喂養飽和脂肪會導致血漿中有害的C16:0神經酰胺增加，并使胰島素抵抗惡化；Goodpaster實驗室等也研究發現肌肉神經酰胺水平與胰島素抵抗之間的正相關關系。
神經酰胺合成和降解的調控
前體底物（如棕櫚酰CoA和絲氨酸）的濃度是神經酰胺水平的重要決定因素。飲食研究表明，飽和脂肪的攝入會增加神經酰胺水平。除此之外，與肥胖、心臟代謝健康和疾病相關的其他因素也可以改變神經酰胺的產生和降解速率。
脂聯素是一種抗糖尿病和心臟保護分子，在禁食期間由代謝活躍的小脂肪細胞釋放。在這時，脂肪降解增強，脂聯素遷移到其他外周組織，使胰島素敏感度增加，并且減緩了胰島素的凋亡。脂聯素的晶體結構與神經酰胺酶的晶體結構非常相似，并且可促進神經酰胺降解。當需要FFA產生能量時，脂聯素可以防止神經酰胺的積累。在胰島素抵抗個體中，脂聯素水平與血清和組織神經酰胺呈負相關。
β-腎上腺素能受體激動劑，從脂肪細胞中釋放的β-腎上腺素能受體激動劑可降低神經酰胺水平，從而減輕其對激素敏感脂肪酶（HSL）的抑制，釋放FFA并提高線粒體效率。，研究發現β-腎上腺素能受體激動劑可以迅速完全阻斷脂肪細胞中神經酰胺的生物合成。
炎癥激動劑（例如Toll樣受體-4激動劑（TLR4）、腫瘤壞死因子和白細胞介素）通過上調新神經酰胺生物合成途徑中的酶并激活鞘磷脂酶，選擇性地增加了鞘脂水平。研究發現血漿中神經酰胺和胰島素抵抗與循環炎癥細胞因子水平之間的關系特別密切。
法尼醇X受體（FXR）是一種膽汁酸反應性核受體，可改變膽汁酸、脂質和葡萄糖代謝。研究發現FXR激活會導致腸道產生神經酰胺，而且這些神經酰胺會遷移到肝臟，刺激肝臟脂質沉積和葡萄糖新生。
這些影響神經酰胺水平的確切方式，為改善代謝問題提供了可能。
未來研究的關鍵問題
上述研究明確表明神經酰胺是導致心血管疾病的重要營養信號。這些具有變革性的發現雖然令人興奮，但也帶來了一些問題有待研究。
首先，雙鍵或酰基鏈長度的差異在賦予神經酰胺生物活性方面的重要性是什么？這些微小的修飾是如何影響下游信號傳導機制的，這些機制將神經酰胺的微小變化如何進一步轉化為細胞代謝和心臟代謝變化的？
其次，神經酰胺積累的遺傳決定性因素是什么？突變對鞘脂譜或疾病風險是否有影響？這些突變是否可以用于開發個性化干預措施，以降低神經酰胺水平并改善健康狀況？
第三，控制神經酰胺產生或降解的酶是否可成為易處理的治療靶點？
第四，是否可以制定特定的飲食或鍛煉方案來降低神經酰胺水平并改善患者健康？神經酰胺評分高的患者應該采取哪些措施？
延伸閱讀：神經酰胺與心血管疾病
神經酰胺因在護膚品領域的應用而廣為人知，制造商將其添加到產品之中，用于保濕、修復、抗衰老，消費者更是稱其為“神仙成分”，有數據顯示，2023年全球神經酰胺市場規模預計達到3.33億美元。“人體皮膚中擁有大量的神經酰胺，它們對皮膚起到保護屏障的作用。”
與此同時，學界同樣發現神經酰胺會對人體產生不利影響。包括誘導胰島素抵抗和增加心血管疾病風險。
2016年8月梅奧醫學實驗室發布了一項新的血液檢查項目，主要檢測血樣中神經酰胺的濃度。研究發現，與神經酰胺水平較低的患者相比，具有最高血液神經酰胺水平的患者發生心血管事件的風險是其3到4倍，而這樣的結果與患者本身的LDL水平或是否存在心臟動脈阻塞并無關聯。
2019年6月European HeartJournal雜志上刊發了題為“Development and validation of a ceramide- and phospholipid-based cardiovascular risk estimation score for coronary artery disease patients ”的研究論文，使用Cer(d18:1/24:1)/ Cer(d18:1/24:0)、 Cer(d18:1/16:0)/ PC 16:0/22:5、 Cer(d18:1/18:0)/ PC 14:0/22:6和PC 16:0/16:0可用于預測冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（CHD）患者未來的CVD風險。
2023年3月Science雜志上刊登專題文章“Lipids called ceramides may be better predictors of cardiovascular problems than cholesterol. Doctors and pharma are waking up to their potential”，認為神經酰胺可能比膽固醇更能預測心血管疾病，并已引起部分醫生和制藥公司的重視。梅奧診所心血管實驗室醫學聯合主任Jeff Meeusen評價其是“心血管疾病風險的極好預測指標”；德克薩斯大學西南醫學中心的生理學家 Philipp Scherer 也認為，神經酰胺是代謝功能障礙的主要驅動力，且有大量證據證明這一結論。
盡管多名醫學專家認為神經酰胺能夠代替膽固醇，有望成為預測心血管不良事件的有力證據，但截至目前，它并沒有被心血管界普遍接受。在美國，神經酰胺血液檢測項目僅由梅奧診所提供，只有幾千人接受過這一檢測。國內有專家表示：“目前的一些研究只證實了神經酰胺水平與心血管疾病存在相關性，是否獨立相關、有無因果關系、量化指標均不明確，同時現有研究的樣本量小，缺乏大規模的流行病學研究、遺傳學研究等證據。作為一個新近研究的生物標志物，若最終證實神經酰胺能優化心血管疾病的風險模型，可能會成為目前臨床風險評估的有力補充”。
