專題分享丨自閉癥與代謝組學
統計，我國自閉癥患者超過1000萬，0到時14歲的兒童患者超過200萬，并且仍有增長趨勢，孤獨癥已成為導致我國兒童精神殘疾的首要疾病。每100個孩子中就有1位來自星星，他們會有點奇怪，常沉浸在自己的小世界中，被稱為“來自星星的孩子們”。
2024年4月2日是世界第十七個世界孤獨癥關注日。今年的主題是“全生涯服務，全方位關愛”。這需要人們關注孤獨癥患兒的教育、職業發展、心理健康、社交能力、家庭支持等各個方面的需求。
自閉癥也稱孤獨癥，學名孤獨癥譜系障礙（ASD），它是一種因神經系統失調影響到大腦功能而引致的終身發展障礙，是神經系統的疾病。兒童起病于發育早期，一般在3歲前，以社會交往障礙、溝通障礙和局限性、刻板性、重復性的行為為主要特征。
近年來，大量研究發現，早發現、早篩查、早診斷、早干預可顯著改善孤獨癥兒童的認知、語言和適應能力，從而不同程度改善其癥狀和預后。部分孤獨癥兒童通過康復訓練能夠改善社交技能，融入普通教育，成年后可參加工作。
代謝組學領域有很多關于孤獨癥的新標志物研究，今天我們一起來盤點一下，期待未來的某一天，這些來自星星的孩子們，能受益于此，過上平凡又豐富多彩的生活。
01 色氨酸代謝
色氨酸和Kyn可以通過血腦屏障，對神經遞質的代謝具有重大影響。腦組織使用色氨酸或者Kyn生成的Kna和QA通過作用于谷氨酸受體影響腦化學，對記憶功能至關重要。Kan和QA可以分別降低或升高細胞外谷氨酸水平，這與焦慮和應激相關疾病相關。最近研究表明自閉癥譜系障礙（ASD）也與腸道菌群相關，ASD病人血液和尿液中色氨酸降低，IDO1活性升高，血液中5-HT水平升高。
實驗研究表明自閉癥模型小鼠的腸道粘膜5-HT降低50%，5-HT水平與小腸轉運時間和腸道中某些菌群的豐度有一定的相關性。除了5-HT，其他色氨酸代謝途徑也可能參與自閉癥的形成。KP代謝物皮考琳酸是一種神經保護性代謝物，其在ASD病人內的水平是降低的。另外，AhR信號通路也可能參與其中，因為AhR 核內轉運蛋白的基因多態性與ASD的嚴重程度相關。
圖1. 色氨酸代謝在疾病中的改變
近來研究表明微生物-腸-腦軸也參與抑郁的形成。腦內5-HT缺乏是抑郁的重要病理特征。當IDO1途徑過度激活時，色氨酸會被用于大量生成Kyn，導致腦組織內色氨酸缺乏，5-HT合成減少，最后導致抑郁。飲食攝入色氨酸過少時也會導致抑郁，進一步支持了色氨酸缺乏在抑郁中的重要作用。
參考文獻DOI: 10.1016/j.chom.2018.05.003
02 維生素D
一項研究表明，SFARI數據庫中223個ASD風險基因為VitD3敏感基因。Wang等人的研究表明，ASD兒童的維生素D水平低于健康兒童。研究表明，與其他神經精神疾病的兒童相比，ASD兒童的維生素D水平也較低。在一項隨機對照試驗中，使用維生素D和omega-3長鏈多不飽和脂肪酸治療ASD兒童后，過激和多動行為得到改善。一些研究發現，補充維生素D可顯著降低ASD的嚴重程度。但其他研究表明，這種效果在治療組和對照組之間并沒有一致性差異。補充維生素D對多動癥有益，但對ASD的核心癥狀或其他共存的行為和疾病無效。影響實驗的因素很多，包括自閉癥兒童的樣本量小，以及其他可能的影響，如陽光照射、種族和膚色、飲食習慣和營養狀況。VitD對ASD的影響仍在研究中。除了理論支持VitD對ASD的影響可能與全血精氨酸和一氧化氮的信號通路有關外，研究人員還發現ASD與多巴胺系統障礙和血清素-褪黑激素軸異常有關，而這些都是由VitD不足引起的（圖2）。
參考文獻DOI：10.1080/07853890.2022.2154381
圖2. VitD調節多巴胺和血清素/褪黑激素分泌從而影響疾病
03 必需金屬元素
金屬元素失衡可能導致生物機能障礙和神經系統損傷，被認為與ASD的病理生理過程有關。據報道鋅（Zn）參與shank家族中與ASD關系最密切的神經配體蛋白和Shank3蛋白的抗氧化過程和結合過程，另有研究表明血液中鈉（Na）、鈣（Ca）和鉀（K）的異常濃度與氧化應激有關，并與ASD的發病有關。
一項在中國人群（特別是漢族兒童及其母親）的隊列研究中，發現較低濃度的Cu和Zn以及較高濃度的Ca、K和Mg與ASD的風險增加相關，并且上述大多數EME與疾病嚴重程度（CARS評分）相關。
參考文獻DOI: 10.1016/j.jhazmat.2023.130893
表1. 血清EMEs濃度和ASD患病率之間的相關性
04 其它
對ASD患兒和健康兒童的血漿和糞樣進行代謝組學檢測，最終血漿一共檢測到1611個代謝物，其中差異物194個，糞便一共檢測到814個代謝物，其中差異物19個。最具區分性的代謝產物主要來自脂質、氨基酸、異型生物質和輔因子/維生素途徑。這些代謝物中有幾種之前就發現與ASD相關，例如類固醇、膽汁酸、酰基肉堿和煙酰胺代謝物。
參考文獻DOI: 10.1016/j.biopsych.2020.09.025
另一項研究則顯示血漿中差異代謝物顯示主要與代謝途徑、嘌呤代謝和不飽和脂肪脂肪酸的生物合成有關，主要富集于不飽和脂肪酸的生物合成、嘌呤代謝、核苷酸代謝、葉酸代謝和亞麻酸代謝途徑中，并突出顯示了幾個不同的途徑，包括半乳糖代謝、抗壞血酸和醛酸鹽代謝、肌醇磷酸鹽代謝、磷脂酰肌醇信號系統、淀粉和蔗糖代謝。進一步分析確定了三種潛在的代謝標志物，即FAHFA(18:1(9Z)/9-O-18:0)、DL-2-羥基硬脂酸和7(S),17(S)-二羥基8(E),10(Z),13(Z),15(E),19(Z)-二十二碳五烯酸。
參考文獻DOI: 10.1002/mco2.488
05 結語
我們往往會給自閉癥患者打上異樣的標簽，其實大可不必，他們也渴望擁有正常和美好的人生。早發現和早干預對于ASD非常關鍵，因為年幼的大腦具有經驗期待和經驗依賴的突觸形成（即可塑性），及早提供支持和治療可以對長期發展產生積極影響。代謝組學在ASD相關方面的研究，包括致病機制的探索、生物標記物的篩選、疾病早期診斷、新藥開發等，提供了未來多種預測和治療方案的可能性，但仍然存在較多局限，比如ASD核心癥狀尚無藥物可以治療。需要有效結合疾病特點, 適應未來發展方向, 從而實現更加全面、高效的臨床應用轉化, 促進ASD研究的突破性發展。
