新文速遞丨Cell Metab鳥氨酸有益克羅恩病治療
克羅恩病（Crohn’s Disease, CD）是一種慢性炎癥性腸�。↖BD），烏司奴單抗（Ustekinumab, UST）通過靶向IL-12/IL-23受體p40，抑制Th1和Th17細胞的活化，成為治療CD的重要手段。然而，約40%的患者對UST治療無應答或出現繼發性失應答。腸道微生物群在CD的發病機制中起關鍵作用，但其在UST治療中的具體機制尚未完全闡明。
2025年2月，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院和中南大學湘雅三醫院的科研團隊共同合作，在學術期刊《Cell Metabolism》上發表了標題為“Synergistic role of gut-microbial L-ornithine in enhancing ustekinumab efficacy for Crohn's disease”的文章，探究腸道菌群代謝產物L-鳥氨酸如何通過調控Th17細胞功能，來增強烏司奴單抗治療克羅恩病的療效，原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.01.007。
實驗設計
隊列研究：從上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院和中南大學湘雅三醫院招募85例接受UST治療的CD患者，分為發現隊列（n=51）和驗證隊列（n=34）。對患者糞便樣本進行宏基因組、代謝組分析，對腸黏膜樣本進行轉錄組分析。
動物實驗：在小鼠結腸炎模型（TNBS和DSS誘導）中驗證L-鳥氨酸與UST的協同抗炎作用。
細胞實驗：通過siRNA敲除、Western blot等技術驗證L-鳥氨酸對Th17細胞功能的抑制作用。
臨床驗證：招募16例UST治療后未達到緩解的CD患者，隨機分為L-鳥氨酸+UST組和UST對照組，評估L-鳥氨酸的臨床療效。
研究結果
1.宏基因組與代謝組分析揭示L-鳥氨酸的潛在作用
在UST治療應答患者中，F. prausnitzii豐度顯著升高，并導致L-鳥氨酸水平增加。L-鳥氨酸通過抑制EGR1-IL12RB1-YK2/STAT3軸，減少Th17細胞的活化和炎癥因子的釋放。
2.小鼠模型驗證L-鳥氨酸的協同抗炎作用
在TNBS和DSS誘導的結腸炎模型中，L-鳥氨酸顯著增強UST的抗炎效果，減少腸道炎癥和組織損傷。流式細胞術顯示，L-鳥氨酸顯著降低Th17細胞的浸潤水平。
3.細胞實驗揭示分子機制
L-鳥氨酸直接結合EGR1，抑制其對IL12RB1的轉錄激活，從而阻斷IL-23受體的信號傳導，減少Th17細胞的穩定化。Western blot和實時PCR驗證，L-鳥氨酸顯著降低Th17細胞中IL12RB1、TYK2和STAT3的表達。
4.臨床試驗驗證L-鳥氨酸的臨床療效
聯合L-鳥氨酸治療后，患者的Harvey-Bradshaw指數（HBI）和糞便鈣衛蛋白水平顯著降低，內鏡下病變評分（SES-CD）改善，病理評分顯著下降。
討論
L-鳥氨酸的免疫調節作用：L-鳥氨酸通過抑制Th17細胞的活化和功能，顯著增強UST的抗炎效果，為CD治療提供了新的思路。
腸道菌群的代謝調控：F. prausnitzii通過促進L-鳥氨酸的生物合成，間接增強UST的療效，揭示了微生物代謝物在免疫治療中的重要作用。
臨床轉化價值：L-鳥氨酸作為一種安全且易獲取的小分子代謝物，有望成為UST的輔助治療藥物，提高CD患者的治療應答率。
