新文速遞丨Cell Res神經酰胺代謝能調控攝食
肥胖及其相關代謝疾病的高度流行，促使科學家不斷探索能量平衡的調控機制。先前研究已證實，脂肪組織不僅是能量儲存器官，更是重要的內分泌器官。神經降壓素（Neurotensin, NTS）作為一種短肽激素，雖以調節中樞神經系統攝食行為著稱，但其在外周組織（尤其是脂肪細胞）中的作用仍不明晰。
我們分享了一篇于2025年1月發表于《Cell Research》的研究文章，來揭示脂肪細胞中NTS-NTSR2信號通路調控攝食的分子機制，并探索其與脂代謝關鍵分子神經酰胺的關聯。文章標題為“Neurotensin-neurotensin receptor 2 signaling in adipocytes suppresses food intake through regulating ceramide metabolism”，原文鏈接為：https://doi.org/10.1038/s41422-024-01038-8。
研究思路
模型構建與表型分析：構建棕色脂肪（Ntsr2 BKO）和白色脂肪特異性Ntsr2敲除小鼠（Ntsr2 AKO），觀察代謝表型。發現Ntsr2 AKO小鼠高脂飲食后食欲顯著增加，而局部應用NTS可抑制攝食。
分子機制探索：通過磷酸化蛋白質組學發現，NTSR2缺失增強神經酰胺合成酶2（CerS2）的磷酸化，促進長鏈神經酰胺（C20-C24）積累。長鏈神經酰胺通過抑制內質網應激（UPR），下調脂肪因子GDF15的分泌，最終導致攝食增加。
跨物種驗證：臨床人群數據顯示，血清C20-C24神經酰胺水平與能量攝入正相關，孟德爾隨機化分析提示其因果關系。
檢測方法
基因編輯技術：構建脂肪細胞特異性Ntsr2敲除小鼠（Adipoq-cre），驗證基因敲除效率及組織特異性。
代謝指標分析：葡萄糖/胰島素耐量試驗（GTT/ITT）、能量代謝監測（CLAMS系統）、脂解相關蛋白檢測（p-HSL、ATGL）。
脂質組學：靶向/非靶向質譜分析神經酰胺種類及豐度。
分子信號通路：RNA測序、磷酸化蛋白質組學、RhoA激酶抑制實驗、GDF15-受體（GFRAL）敲低驗證。
人群研究：282名兒童及803名成人隊列分析血清神經酰胺與攝食關聯，孟德爾隨機化驗證因果性。
研究成果
NTS-NTSR2信號調控攝食的“雙向開關”
脂肪細胞NTSR2缺失導致攝食增加，而局部給予NTS可抑制食欲，且依賴于NTSR2受體。
機制上，NTS通過抑制CerS2磷酸化，減少長鏈神經酰胺（C20-C24）合成，進而激活UPR信號，上調GDF15分泌。敲低GDF15受體（GFRAL）可逆轉攝食表型。
神經酰胺C20-C24的核心作用
敲除CerS2或其單倍劑量不足（CerS2+/−）顯著降低C20-C24神經酰胺，抑制食欲；局部補充C22神經酰胺則促進攝食。
臨床數據顯示，血清C20-C24神經酰胺水平與人類攝食量呈正相關，提示其作為潛在生物標志物的價值。
跨器官調控網絡
脂肪細胞的NTSR2信號獨立于傳統中樞調節，揭示外周組織直接調控攝食的新方式。
小結
本研究首次揭示了NTS-NTSR2信號通路通過直接調節脂肪細胞中鞘脂代謝，進而影響GDF15的表達和食物攝入量的機制。C20-C24神經酰胺是調節哺乳動物食物攝入的關鍵因素，血清中C20-C24神經酰胺有望成為臨床攝食調控的預測指標，而靶向NTSR2或神經酰胺代謝通路為開發新的肥胖治療策略提供了思路。
